главная e-mail english русский

ГЛАВНАЯ О КОМПАНИИ ОБОРУДОВАНИЕ СТАТЬИ ПО ФДТ ЛЕКЦИИ ПО ФДТ
ФАРМАЦЕВТИКА ВИДЕОФИЛЬМЫ FAQ ЗАДАТЬ ВОПРОС КОНТАКТЫ


Лекции по ФДТ: Назад   1 2 3 4 5 6 7   Далее


5. Оценка биологических свойств новых фотосенсибилизаторов

хлоринового ряда


Александр А. Радаев


Центр лазерной медицины «Волшебный луч», Москва, Россия


Введение

В настоящее время тетрапиррольные соединения (например, порфирины и производные ряда хлорофилла) вызывают большой интерес с точки зрения терапии злокачественных новообразований. В течение последнего десятилетия сформировался соответствующий клинический подход, именуемый фотодинамической терапией (ФДТ) опухолей, состоящий в последовательных процедурах системного или местного введения лекарственного соединения, называемого фотосенсибилизатором, в организм пациента и последующего лазерного облучения опухоли на длине волны, соответствующей одному из пиков поглощения фотосенсибилизатора (как правило, длинноволновому). Одной из проблем такого подхода является повышение селективности накопления фотосенсибилизатора в опухоли, так как следствием низкой селективности является невысокая эффективность лечения и повышенная чувствительность кожи к дневному свету.

С целью повышения этой селективности использовались такие приемы, как:

  • Химическая модификация периферических заместителей фотосенсибилизатора актуальное и бурно развивающееся направление химии тетрапиррольных соединений, по которому ежегодное количество публикаций составляет несколько сотен.
  • Ковалентное присоединение фотосенсибилизатора к моноклональным антителам против опухолеассоциированных антигенов.
  • Образование нековалентных комплексов фотосенсибилизатора с липопротеинами.
  • Использование липосомальных форм фотосенсибилизатора.
  • Доставка с помощью векторов, способных селективно связываться с клеточными органеллами раковых клеток.

В области синтетических работ по химии тетрапирролов имеется тенденция к созданию соединений с заданными свойствами на основе так называемого структурно-функционального подхода. Этот подход применим, в частности, к конструированию и получению новых фотосенсибилизаторов для ФДТ опухолей, характеризующихся повышенной туморотропностью и высокой эффективностью разрушения опухолевой ткани при облучении.


Тетрапиррольные соединения как фотосенсибилизатор для ФДТ рака

В 1908 г. Walter Hausmann впервые подробно описал действие гематопорфирина (Рис. 1) тетрапиррольного фотосенсибилизатора, получаемого из клеток крови животных.



В 1912 г. Friedrich Meyer-Betz ввел себе гематопорфирин IХ, чтобы изучить его биологическое действие. Его работа, как и работа его предшественника, не вызвала резонанса в области клинических исследований рака, но способствовала интенсивному исследованию процессов фотодинамического разрушения (фотодеструкции) клеток.

В 1942 г. Hans Auler и Georg Banzer сообщили о сродстве гематопорфирина IХ к новообразованиям, что позже было подтверждено в работе F.H.J.Figge с соавторами (1948), где обсуждалась флюоресценция опухолеассоциированных порфиринов под лампой Вуда (Woods light). Дальнейшее развитие ФДТ было в основном связано с олигомерными производными гематопорфирина IХ.

В 1977 г. D.Kessel сообщил об исследованиях in vitro фотоцитотоксичности наиболее распространенных порфиринов (протопорфирин IХ, гематопорфирин IХ, дейтеропорфирин IХ, 2,4-ди-ацетил-дейтеропорфирин IХ, мезопорфирин IХ), а в начале 80-х гг. прошлого столетия было синтезировано большое число разнообразных 2,4-ди (α-алкоксиэтильных) производных гематопорфирина IХ. Наибольшую активность проявляли порфирины, обладающие промежуточной полярностью, причем их активность возрастала с ростом липофильности (увеличение размеров заместителей от С1 к С5). Было показано, что на туморотропность влияет не только природа макроцикла, но и размеры противоиона для анионных фотосенсибилизаторов. Например, высокая тропность к опухолям была обнаружена у некоторых солей 2,4-ди (б-метоксиэтил)-дейтеропорфирина (Димегина) (Рис. 1: R1=R2=ОМе): кратность накопления в опухолях по сравнению с окружающими тканями составляла 16 30. У гематопорфирина IХ эта величина была в пределах 2 10.

Среди прочих производных порфиринов значительное внимание в литературе уделялось сульфированным производным тетрафенилпорфина (TPPSX). Из них большой интерес исследователей вызывал порфин ТРРS4, содержащий в пара-положениях четыре мезо-фенильных заместителя сульфогруппы (R1=R2=R3=R4=РhSО3Н). Были получены и использованы для ФДТ in vitro первые N-алкилированные производные мезо-тетра(пиридил)порфина.

Впервые водорастворимые производные хлорофилла предложил использовать для медицинских целей E.Snyder (США) в 1942 г. При пероральном или внутривенном применении хлориновых смесей, в основном содержащих хлорин р6 (Рис. 2 (1:): R1=Vi, R2=COOH, R3=СООН, R4=СООН), были отмечены низкая токсичность, гипотензивное, антисклеротическое, спазмолитическое, обезболивающее, противоревматоидное действие. При пероральном применении в дозах 1 г в день в течение 30 дней улучшались показатели биохимии крови, в частности, в 1,5 2 раза снижался уровень холестерина в крови. Это послужило показанием к использованию водорастворимых хлоринов для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний, атеросклероза, ревматоидного артрита.



Первое упоминание об использовании производных хлоринового ряда для ФДТ касается производных феофорбида А (Рис. 2 (2:): R1=Vi, R2=COOH, R3=СООMe). Некоторые из них были запатентованы в 1984 г. в Японии в качестве потенциальных фотосенсибилизаторов для ФДТ (I.Sakata et al.).

В научной литературе об использовании производных хлоринового ряда для ФДТ было заявлено в 1986 г., когда группа авторов из США (J.Bommer, Z.Sveida, B.Burnham), исходя из оценки перспективности свойств хлорина е6 (Рис. 2 (1:): R1=Vi, R2=COOH, R3=СН2СООН, R4=СООН), сообщила о результатах своего поиска фотосенсибилизатора, удовлетворяющего важнейшим требованиям ФДТ, а именно хорошей туморотропности и интенсивному поглощению в длинноволновой части красной области спектра. Выбор был остановлен на моно-L-аспартил хлорине е6 (MACE) (Рис. 2 (1:): R1=Vi, R2=COAsp, R3=СН2СООН, R4=СООН), который в настоящий момент находится на завершающей стадии клинических испытаний в Японии. Одновременно в США J.Bommer и B.Burnham для японской компании Nippon Petrochemicals Company заявили для патентования ряд функционализированных производных хлорина е6 и бактериофеофорбида А (Рис. 2 (3:): R=COOH) как фотосенсибилизаторов для ФДТ.

Одной из актуальных задач оптимального проведения фотодинамической терапии является поиск фотосенсибилизатора, способного обеспечить эффективное практическое использование этого метода. По мере накопления экспериментального и клинического материала были сформулированы основные требования к оптимальному фотосенсибилизатору, включающие биологические (токсические и фармакокинетические), фотофизические и химико-технологические критерии. Прежде всего, это:

  • низкая темновая токсичность в терапевтических дозах;
  • высокая селективность накопления в тканях злокачественных новообразований и быстрое выведение фотосенсибилизатора из кожи и эпителиальной ткани;
  • сильное поглощение в спектральном диапазоне, где биологические ткани имеют наибольшее пропускание (красный и ближний ИК диапазоны);
  • оптимум между величинами квантового выхода флюоресценции и квантового выхода интерконверсии, второй из которых определяет способность фотосенсибилизатора к генерации синглетного кислорода (в то же время, способность фотосенсибилизатора флюоресцировать обуславливает его диагностические возможности и облегчает контроль накопления и выведения его из тканей);
  • высокий квантовый выход образования синглетного кислорода в условиях in vivo;
  • доступность получения или синтеза, однородный химический состав;
  • хорошая растворимость в воде или разрешенных для внутривенного введения жидкостях и кровезаменителях;
  • стабильность при световом воздействии и хранении.

Основное ограничение метода ФДТ глубина воздействия. Используемые в клинике препараты имеют спектр фотодинамического воздействия с максимумами в области 620 690 нм. Проницаемость биологических тканей в этом диапазоне незначительна и составляет несколько миллиметров. Максимальная проницаемость тканей находится в дальней красной и ближней ИК области 750 1500 нм и соответствует диапазону генерации эффективных, надежно работающих и доступных лазеров. Создание и внедрение фотосенсибилизаторов, обеспечивающих эффективную генерацию синглетного кислорода в этой области спектра, могло бы расширить сферу применения ФДТ. В настоящее время проводится направленный поиск таких фотосенсибилизаторов среди производных хлоринов, бактериохлоринов, пурпуринов, бензопорфиринов, тексафиринов, этиопурпуринов, нафтало- и фталоцианинов. При этом особый интерес представляют фотосенсибилизаторы, обладающие как способностью быстро аккумулироваться в опухоли, так и показывающие высокую скорость катаболизма. Со временем, как это демонстрирует история химиотерапии опухолей, будет создан банк препаратов адресного спектра применения, адаптированных к определенным нозологическим и гистологическим формам рака.

Нами проводятся систематические исследования тетрапиррольных макроциклов хлоринового ряда (производных хлорофилла α) с целью выявления структурно-функциональных закономерностей накопления фотосенсибилизаторов в опухоли, повышения терапевтического отношения, создания на их основе лекарственных субстанций и форм, их всестороннего доклинического изучения и последующего внедрения лучших соединений в клиническую практику ФДТ.


Фотофизические свойства фотосенсибилизаторов

В первую очередь для соединений с предполагаемой биологической активностью нами исследуются их фотофизические свойства в различных средах (Табл. 1).



От свойства вещества флюоресцировать зависит его способность генерировать активные токсические факторы при облучении. Чем меньше флюоресценция, тем выше квантовый выход интерконверсии, и тем выше фотодинамическое действие фотосенсибилизатора при прочих равных условиях. Однако для целей флюоресцентной диагностики опухолей при избирательном накоплении в них фотосенсибилизатора, необходимо сохранять у соединения некоторую, пусть небольшую, способность флюоресцировать (Табл. 2).




Исследование цитотоксичности и цитофототоксичности in vitro

При дальнейшем определении пригодности соединения для использования в качестве эффективного фотосенсибилизатора для ФДТ измеряется его коэффициент распределения в системе «октанол/буферный раствор», оцениваются цитотоксичность и цитофототоксичность in vitro (Табл. 3).



Согласно литературным данным наибольшую эффективность в качестве фотосенсибилизатора для ФДТ проявляют амфифильные соединения, для которых коэффициент распределения в системе «1-октанол/фосфатный буфер, рН = 7,4»р) больше 1. Для синтезированных фотосенсибилизаторов серии Фотохлорин (Табл. 3) этот показатель находится в диапазоне от 1 до 53, что, при полном сохранении водорастворимости, является признаком перспективности дальнейшего изучения свойств этих соединений.

Исследование цитотоксической (темновой) и цитофототоксической активности синтезированных соединений проводилось в культуре клеток феохромоцитомы крысы (линия PC12) при использовании MTT-теста в качестве независимого метода оценки. Препаратом сравнения служил Фотосенс (МНПО «НИОПИК»). Для возбуждения фотосенсибилизаторов использовался лазерный полупроводниковый аппарат Кристалл 2000 (662 нм; 3 Вт) (Россия), при этом экспозиционная доза излучения составляла 40 Дж/см2.

Результатом данных экспериментов явилось заключение о том, что Фотохлорин I и Фотохлорин II в небольшой степени, а Фотосенс значительно стимулируют клеточное деление, Фотохлорин III же, напротив, его подавляет. Следовательно, для Фотохлорина I, Фотохлорина II и Фотосенса можно ожидать в определенных условиях эффекта стимуляции опухолевого роста, а для Фотохлорина III - заметного цитостатического действия. Однако, для окончательных выводов необходимо проводить исследование с использованием нескольких независимых методов оценки (например, с помощью MTT-теста и по включению 3H-тимидина в ДНК) по крайней мере в двух-трех различных клеточных культурах.

При облучении лазером клеточной культуры, инкубированной с фотосенсибилизатором, наступает гибель клеток. Цитофототоксичность соединений принято оценивать по величине эффективной концентрации препарата в микромолях [μM], при которой погибает 50 % всех клеток (EC50). В приведенном здесь примере (Табл. 3) фотосенсибилизаторы по эффективности распределяются следующим образом: Фотохлорин III > Фотосенс > Фотохлорин I > Фотохлорин II. Что касается абсолютных значений, то фотосенсибилизаторы с цитофототоксичностью менее 20 μM считаются эффективными.


Острая токсичность и пирогенность in vivo

Обнадеживающие результаты по цитофототоксичности способствовали дальнейшему изучению препаратов на предмет их острой токсичности и пирогенности in vivo. Исследование токсичности проводили на мышах, а пирогенности - на кроликах (Табл. 4), после однократного внутривенного введения препаратов в виде 0,5 % водного раствора.



При изучении острой токсичности проводили наблюдение за животными, оценивали сроки гибели, число погибших животных, клиническую картину интоксикации, поведенческие реакции, макроскопическое состояние внутренних органов погибших животных. Острую токсичность LD50 расчитывали с помощью метода пробит-анализа. Полученные результаты позволяют отнести исследованные фотосенсибилизаторы к классу соединений «малотоксичные», для которых LD50 находится в диапазоне 101 1000 мг/кг.

При испытании на пирогенность установлено, что в тест-дозе 1,75 мг/кг массы тела кролика Фотохлорин II и Фотохлорин III апирогенны. Эта тест-доза соответствует общепринятым дозам для определения пирогенности 1/20 от терапевтической дозы для человека.

Для Фотохлорина I установлена несколько более высокая пирогенность. Препарат хорошо переносился животными и не вызывал пирогенности в тест-дозе 1,00 мг/кг массы тела животного.


Фармакокинетика

При введении препаратов внутрибрюшинно мышам с перевитой в мышцу задней лапы эмбриокарциномой T36 в дозах 40 мг/кг (Фотохлорин I) и 50 мг/кг (Фотохлорин II) наблюдаются следующие закономерности в их распределении. После введения препараты попадают в печень, а затем в кровь, после чего перераспределяются в органы и ткани животных (Табл. 5). После однократного внутривенного введения препаратов в виде 0,5 % водного раствора максимум их накопления в опухоли достигается через 0,5 часа после введения.



Отличительной особенностью распределения Фотохлорина I в органах является значительное накопление его в тонком кишечнике в 2,5 5 раз больше, чем в других органах. Однако, этот процесс протекает кратковременно, и уже через 18 часов после введения концентрация в тонком кишечнике уменьшается на два порядка. Индекс контрастности (отношение концентраций в опухоли и окружающей нормальной ткани) равен 3 4. Максимальные различия отмечались через 5 часов после введения препарата.

Отличительной особенностью распределения Фотохлорина II в органах является его быстрое накопление в селезенке в 10 30 раз больше, чем в других органах. Через 2 часа этот препарат перераспределяется в печень и почки, а через 4 часа в тонкий кишечник и кровь. Однако данный процесс также протекает кратковременно, и уже через 8 часов после введения содержание препарата в органах и тканях падает более, чем в 10 раз. Индекс контрастности (отношение концентраций в опухоли и окружающей нормальной ткани) равен 8 12. Максимальные различия отмечались через 4 часа после введения препарата. Недостатком этого соединения является его сильное удерживание тканями брюшной полости при внутрибрюшинном введении, из-за чего абсолютные величины накопления в опухоли невелики. Возможно, этот недостаток не будет играть роли при внутривенном введении.

Основной путь выведения препаратов из организма через кишечник. Почки также принимают участие в выведении соединений из организма. Подавляющее количество введенной дозы выводится в течение первых суток. Применяемый в настоящее время препарат Фотосенс сохраняется в организме в течение более 90 суток, что создает значительные трудности при его использовании ввиду опасности светового стресса.

Полученные данные позволяют предположить, что оптимальным временем, по истечении которого можно проводить ФДТ с применением Фотохлорина I и Фотохлорина II, является, соответственно, 5 и 4 часа после введения.


Исследование фотодинамической активности Фотодитазина в экспериментах in vivo

Исследование проводилось с целью выявления наиболее эффективных условий проведения фотодинамической терапии с Фотодитазином производным хлорина e6. Фотодинамическая активность Фотодитазина в экспериментах in vivo на животных опухоленосителях оценивалась в зависимости от дозы препарата и дозы световой энергии, подводимой к опухоли.

Фотодитазин представляет собой N-диметилглюкаминовую соль хлорина e6, хорошо растворимое в воде соединение с интенсивным максимумом поглощения в диапазоне 662 ± 5 нм. Фотосенсибилизатор имеет растительное происхождение и создан на основе производных хлорофилла α, получаемого из биомассы микроводоросли Spirulina platensis Gom. Geitleri.

Исследование выполнялось на 270 беспородных крысах весом 130 150 г и 20 мышах весом 20 22 г, которым под кожу в область бедра прививали: саркому M1, опухоль молочной железы, меланому B16. Животных брали в опыт на 7 10 сутки после прививки опухоли. Фотодитазин вводили внутрибрюшинно в дозах: 0,5; 2,5; 5,0; 10,0 мг/кг. Процедуру облучения проводили лазерным полупроводниковым аппаратом Кристалл 2000 (662 нм; 3 Вт) (Россия). Перед началом облучения была проведена депиляция шерстного покрова в зоне опухолевого роста. Для проведения процедуры облучения животные вводились в эфирный наркоз. Облучение проводили через 2,5 3 часа после введения Фотодитазина. Каждое животное подвергалось однократной процедуре облучения при средней дозе световой энергии: 150, 200, 300, 400, 600 Дж/см2.

Фотодинамический эффект Фотодитазина оценивали на 3, 7, 10, 14, 21 сутки после ФДТ по коэффициенту абсолютного прироста опухоли (К) и по эффекту ингибирования роста опухоли (Рекомендации Фармкомитета по предклинической апробации препаратов, 2000 г.).

Для оценки эффективности ингибирования роста опухоли вычисляли средний объем опухоли в опытной и контрольной группах животных. Степень ингибирования роста опухоли определяли по показателю торможения роста опухоли (ТРО), которое вычисляли по формуле:

ТРО = [(Vконтроля Vопыта)/Vконтроля] x 100 %,

где V - средний объем опухоли (см3) в опытной и контрольной группах животных, соответственно.

Для определения количественного критерия оценки ингибирующего эффекта кроме ТРО учитывали показатель полной регрессии опухоли (ПРО, %).

Количественные критерии оценки ингибирующего эффекта:

ТРО < 20 %         0
20 % ≤ ТРО < 51 %         +–
51 % ≤ ТРО < 81 %         +
81 % ≤ ТРО < 91 %         ++
(91 % ≤ ТРО ≤ 100 %) + (ПРО < 50 %)         +++
(91 % ≤ ТРО ≤ 100 %) + (ПРО ≥ 50 %)         ++++

Фотодинамическая терапия меланомы B16

Специфическая активность 0,50 % раствора Фотодитазина исследована на 16 мышах весом 20 22 г с перевитой меланомой B16 под кожу бедра задней лапы. Фотодитазин в дозах 5 мг/кг и 10 мг/кг вводили внутрибрюшинно за 2,5 часа до облучения. Животных, находящихся под наркозом, облучали с помощью лазерного полупроводникового аппарата Кристалл 2000 (Россия): длина волны излучения (λ) = 662 нм; плотность мощности излучения (P) = 0,35 Вт/см2; доза световой энергии (E) = 200, 300, 400 Дж/см2. Наблюдение за динамикой развития меланомы B16 представлено в Табл. 6.



Из таблицы видно, что к 14 суткам после перевивки в контроле начинается гибель мышей с меланомой B16. После ФДТ (5 мг/кг; Е = 200 Дж/см2) динамика развития опухоли совпадала с таковой в контроле. Увеличение дозы световой энергии до 300 Дж/см2 обеспечивало существенное торможение роста меланомы. При этом коэффициент абсолютного прироста опухоли на 14 сутки был равен практически единице, а в контроле уже на 10 сутки он составлял 46,91. О высокой степени торможения роста меланомы мышей свидетельствуют результаты, полученные после введения Фотодитазина в дозе 10 мг/кг и облучения опухоли световой дозой 400 Дж/см2. Результаты экспериментов, выполненных на мышиной меланоме, показывают наличие высокой специфической активности Фотодитазина.

Фотодинамическая терапия опухоли молочной железы

Из результатов ФДТ опухоли молочной железы крыс (Табл. 7) видно, что после фотодинамической терапии наблюдалось достоверное торможение коэффициента абсолютного прироста опухоли по сравнению с контролем.



Объем опухоли в группе животных, которым за 2,5 часа до облучения вводили внутрибрюшинно Фотодитазин в дозе 5 мг/кг (E = 200 Дж/см2), уменьшился на 14 сутки с 97 % до 82 %. На 21 сутки показатель торможения роста опухоли в этой группе снизился до 69 %, но при этом до 60 % вырос показатель полной регрессии опухоли.

Увеличение дозы Фотодитазина в два раза (до 10 мг/кг) при той же световой дозе (200 Дж/см2) или же увеличение дозы световой энергии до 300 Дж/см2 при той же дозе препарата (5 мг/кг) обеспечило 100 % регрессию опухоли молочной железы.

Фотодинамическая терапия саркомы M1

Лазерное облучение саркомы M1 проводили через 2,5 3 часа после внутрибрюшинного введения Фотодитазина в дозах: 2,5 мг/кг (Табл. 8-1, 8-2), 5 мг/кг (Табл. 9-1, 9-2), 10 мг/кг (Табл. 10).







Из таблиц видно, что при всех использованных дозах Фотодитазина (2,5, 5, 10 мг/кг) и при всех дозах световой энергии (150, 200, 300, 400, 600 Дж/см2) на 21 сутки после ФДТ наблюдается достоверное снижение коэффициента абсолютного прироста опухоли и, естественно, высокий процент торможения её роста, наблюдается полная регрессия опухоли в диапазоне от 28,6 % до 83,3 % и ингибирующий эффект от + до ++++.

Анализ результатов исследования выявил 5 наиболее эффективных вариантов доз препарата и световой энергии для фотодинамической терапии: (2,5 мг/кг; 300 Дж/см2); (2,5 мг/кг; 600 Дж/см2); (5 мг/кг; 300 Дж/см2); (5 мг/кг; 600 Дж/см2); (10 мг/кг; 300 Дж/см2). Из них первые 4 варианта имеют одинаково высокий ингибирующий эффект (++++) на протяжении всего интервала наблюдений (от 3 до 21 суток после ФДТ). В пятом варианте (10 мг/кг; 300 Дж/см2) выявлено наиболее высокое значение показателя полной регрессии опухоли на 21 сутки после ФДТ (83,3 %), но при этом соответствующее значение показателя торможения роста опухоли (88,1 %) не позволяет высоко оценить ингибирующий эффект данного варианта. Значения показателей торможения роста опухоли и полной регрессии опухоли в отношении саркомы M1 на 21 сутки после ФДТ представлены на Рис. 3 и Рис. 4.




На основании представленного материала можно сделать выводы:

1. Фотодитазин является высокоэффективным фотосенсибилизатором для проведения фотодинамической терапии.

2. Эффективность Фотодитазина зависит от дозы препарата и дозы световой энергии.

3. Наиболее выраженный противоопухолевый эффект Фотодитазина получен при дозах препарата 2,5 мг/кг, 5 мг/кг и дозах световой энергии 300 Дж/см2, 600 Дж/см2.

4. Самая малая и эффективная для ФДТ доза Фотодитазина и доза световой энергии из исследованных нами 2,5 мг/кг и 300 Дж/см2, соответственно.


Первые клинические результаты ФДТ с Фотодитазином

Фотодинамическую терапию с Фотодитазином проводили по двум протоколам:

1. При первичном и рецидивном раке кожи.

2. С паллиативной целью для реканализации при обтурирующем раке пищевода, кардиального отдела желудка, трахеи, крупных бронхов.

Фотодитазин применяли в дозах от 0,3 до 1,5 мг/кг. Средняя доза препарата составляла 0,8 мг/кг. Минимальная эффективная доза 0,3 мг/кг.

Для облучения опухолей использовали лазерный полупроводниковый аппарат Кристалл 2000 (Россия) с длиной волны 662 нм и максимальной выходной мощностью излучения 3 Вт.

Плотность мощности при наружном облучении составляла 0,2 0,3 Вт/см2, доза световой энергии 180 240 Дж/см2. При ФДТ внутренних органов доза световой энергии находилась в диапазоне от 75 до 275 Дж/см2.

С целью реканализации ФДТ повторяли через 7 14 дней, добиваясь поэтапного восстановления просвета трубчатого органа. Из 72 больных (Табл. 11) по одному курсу ФДТ проведено 54 больным, по два курса ФДТ проведено 11 больным, а по 3 5 курсов ФДТ 7 больным. Всего 72 больным было проведено 104 курса ФДТ: 101 курс с внутривенным введением Фотодитазина и 3 курса с внутритканевым введением этого препарата.



Оценка непосредственных результатов проводилась через 2 месяца после окончания лечения по критериям Всемирной организации здравоохранения:

1. Заключение о полной резорбции (ПР) делалось при отсутствии визуальных и пальпаторных признаков опухолевого роста, что подтверждалось негативными результатами морфологических исследований.

2. Заключение о частичной резорбции (ЧР) делалось в случае уменьшения максимального размера опухолевого узла на 50 %, а также когда при клинически полном отсутствии опухоли, морфологические исследования выявляли опухолевые клетки.

3. Уменьшение опухоли менее чем наполовину или отсутствие изменения размеров опухоли расценивалось как отсутствие эффекта (БЭ).

Результаты применения ФДТ с Фотодитазином представлены в Табл. 12 и Табл. 13. Полная резорбция опухоли достигнута у 44 больных, частичная у 28 больных, включая 15 пациентов, получавших ФДТ с паллиативной целью: 12 с целью реканализации пищевода, кардиального отдела желудка, трахеи и бронхов и 3 пациента с распространенным раком рото- и носоглотки.




Как видно из таблиц, ФДТ с Фотодитазином во всех случаях приводила к развитию терапевтического эффекта. Отсутствия эффекта отмечено не было. При проведении ФДТ по радикальной программе у больных первичным и рецидивным раком кожи полная резорбция опухоли достигнута в 82,9 % случаев. При лечении злокачественных опухолей гортани полная резорбция констатирована в 80 % случаев.

При проведении паллиативной ФДТ при обтурирующих опухолях внутренних органов лечебный эффект выражался в значительном улучшении состояния больных. В результате проведения ФДТ у 8 больных раком пищевода получен выраженный эффект реканализации с восстановлением питания через рот. Трое из них в течение первого месяца прибавили в весе 15 20 %. Эффект реканализации сохранялся в течение 3 7 месяцев.

У всех больных раком легкого получен выраженный эффект реканализации с ликвидацией одышки и стридорозного дыхания на 3 4 сутки после ФДТ. При контрольной бронхоскопии после первого курса ФДТ отмечалось частичное (50 %) восстановление просвета бронхов, после 2 3 курса ФДТ полное восстановление просвета с рентгенологически определяемой ликвидацией явлений гиповентиляции и ателектаза и восстановлением прозрачности (воздушности) легочной ткани.

Среди больных с рецидивом плоскоклеточного рака языка и слизистой полости рта и рецидивом плоскоклеточного рака носоглотки после лучевой терапии, которым было проведено по 2 курса ФДТ с интервалом 2 2,5 месяца, у одного больного удалось добиться полной резорбции опухоли, и у двух частичной резорбции.

На 104 курса ФДТ было отмечено 20 осложнений: озноб у 18 больных, в том числе у 3 больных с подъемом температуры тела до 38°С, тошнотой и рвотой; у 1 пациентки 74 лет отмечалось головокружение и слабость; у 1 больного на 3 сутки после ФДТ появился герпес. Озноб у большинства больных был легким, развивался через 20 25 минут после введения препарата и длился от 5 до 30 минут.

Таким образом, полученные данные позволяют сделать следующие выводы:

1. Быстрое выведение Фотодитазина из организма разрешает проблему кожной фототоксичности, свойственную большинству применяемых в клинике фотосенсибилизаторов.

2. Благодаря быстрому накоплению в опухоли и высокому коэффициенту контрастности между опухолевой и нормальной тканью, Фотодитазин позволяет сократить время лечебного процесса с нескольких суток до 2 3 часов. Это свойство Фотодитазина, наряду с высоким коэффициентом контрастности и имеющимися недорогими портативными надежными полупроводниковыми лазерами с длиной волны 662 нм, делает его весьма привлекательным фотосенсибилизатором для ФДТ.

3. Применение ФДТ с Фотодитазином для лечения рака кожи приводит к наступлению полной резорбции опухоли у 83 % больных.

4. ФДТ с Фотодитазином можно с успехом применять с паллиативной целью у пациентов с распространенным опухолевым процессом в пищеводе, проксимальном отделе желудка, трахее, крупных бронхах, рото- и носоглотке.


Заключение

Хлориновые тетрапиррольные фотосенсибилизаторы обладают интенсивной полосой поглощения в длинноволновой области, оптимальным соотношением «флюоресценция/интерконверсия» и проявляют на порядок большую световую токсичность, чем большинство фотосенсибилизаторов, при отсутствии темновой токсичности. Общие токсические свойства при введении хлориновых фотосенсибилизаторов в организм оказываются лучше, чем у порфириновых олигомеров или сульфированных фталоцианинов, а скорости выведения препаратов из организма несравнимы: Фотосенс и Фотогем сохраняются в организме на период более 3 месяцев против 1 2 суток у водорастворимых хлориновых фотосенсибилизаторов.

Осуществляемый нами структурно-функциональный поиск позволяет получать фотосенсибилизаторы с хорошими фотофизическими, биологическими характеристиками и высокой специфической активностью, что создает возможность для получения соединений, наделенных комплексом оптимальных для фотодинамической терапии свойств.






Лекции по ФДТ: Назад   1 2 3 4 5 6 7   Далее

Россия, 123103, г.Москва, ул.Таманская, д.1, корп.3.
Тел/Факс: (495) 729-85-44
Сотовый тел.: 8 (903) 277-90-13, 8 (905) 752-51-53
E-mail: mail@magicray.ru