4. ФДТ в лечении злокачественных новообразований

различных локализаций

Евгений Ф. Странадко, Александр А. Радаев

Центр лазерной медицины «Волшебный луч», Москва, Россия

Несмотря на достижения современной онкологии, проблему лечения злокачественных новообразований нельзя считать решенной. Лечение оказывается успешным для большинства больных только на начальных стадиях рака. Однако 2/3 больных в момент установления диагноза имеют далеко зашедший процесс. Лишь половина из них подвергается специальному лечению. Но возможности хирургического, лучевого, комбинированного и даже комплексного лечения в такой ситуации ограничены. Частота излечения и пятилетняя выживаемость составляют не более 10 %. У подавляющего большинства из них даже после радикального лечения в ближайшие 1 – 2 года возникают рецидивы в зоне операции или отдаленные метастазы, от которых больные и погибают. Для этих больных до последнего десятилетия не существовало адекватного метода лечения.

Кроме того, имеется большая группа больных (до 25 %), у которых при наличии операбельного рака одного из внутренних органов серьезное хирургическое вмешательство не может быть выполнено из-за тяжелых сопутствующих заболеваний и выраженных возрастных изменений. При подобных осложненных ситуациях в современной онкологии все отчетливее проявляется тенденция к щадящим (органосохраняющим) оперативным вмешательствам. Однако это тоже ведет к увеличению частоты местных рецидивов. Для этих больных до последнего десятилетия не было адекватного метода лечения.

Возможности современной онкологии значительно расширились с появлением фотодинамической терапии (ФДТ). Фотодинамическая терапия – принципиально новый метод лечения злокачественных новообразований, основанный на использовании фотодинамического повреждения опухолевых клеток в ходе фотохими­ческой реакции.

ФДТ – двухкомпонентный метод лечения. Одним компонентом является фотосенсибилизатор, накапливающийся в опухоли и задерживающийся в ней дольше, чем в нормальных тканях. Другим компонентом ФДТ является световое воздействие. При локальном облучении опухоли светом определенной длины волны, соответствующей пику поглощения фотосенсибилизатора, в опухоли начинается фотохимическая реакция с образованием синглетного кислорода и кислородных свободных радикалов, оказывающих токсическое воздействие на опухолевые клетки. Опухоль резорбируется и постепенно замещается соединительной тканью.

Локальность фотодинамического повреждения опухоли обеспечивается селективностью накопления фотосенсибилизатора в опухолевой ткани и направленным, локальным, четко ограниченным лазерным излучением.

Метод ФДТ выгодно отличается от традиционных методов лечения злокачественных опухолей (хирургической операции, лучевой и химиотерапии) высокой избирательностью поражения, отсутствием риска хирургического вмешательства, тяжелых местных и системных осложнений лечения, возможностью многократного повторения при необходимости лечебного сеанса и сочетанием в одной процедуре флюоресцентной диагностики и лечебного воздействия. Кроме того, для ликвидации опухоли у большинства больных достаточно одного сеанса ФДТ, который к тому же можно проводить в амбулаторных условиях.

ФДТ с использованием различных фотосенсибилизаторов успешно применяется при целом ряде злокачественных новообразований, большинство из которых составляют опухоли кожи, нижней губы, языка, слизистой оболочки полости рта, гортани, легкого, мочевого пузыря, органов желудочно-кишечного тракта, гениталий и т.д. (T.J. Dougherty, 1988; S. Marcus, 1992; H.I. Pass, 1993; O.K. Скобелкин и соавт., 1992; Е.Ф. Странадко и соавт., 1992-1997).

Наметилось несколько направлений применения ФДТ:

1. При начальных стадиях рака ФДТ по радикальной программе, рассчитанной на полное излечение, применяется при раке кожи (обширном поверхностном, множественном, при «неудобных» локализациях на лице, ушных раковинах), при раке легкого, пищевода, мочевого пузыря (поверхностно-стелющийся, множественный узловой), гениталий.

2. При далеко зашедших опухолевых процессах трахеи, крупных бронхов, пищевода, кардиального отдела желудка ФДТ применяется с целью реканализации. При этом (по сравнению с лазерной фотодеструкцией) данный метод лечения сопровождается меньшим числом осложнений и дает более длительные периоды ремиссии.

3. Используется ФДТ и в комбинированном и комплексном лечении при рецидивах рака кожи, нижней губы, языка, внутрикожных метастазах и рецидивах рака молочной железы на грудной стенке, при внутрикожных метастазах меланомы, как правило, в сочетании с полихимиотерапией.

Намечаются и другие тенденции использования ФДТ, например, в предоперационном периоде для уменьшения объема резекции, во время некоторых нерадикальных операций при опухолях головного мозга, билиодигестивной зоны, для повышения радикализма операции и улучшения результатов лечения.

Существенным может оказаться применение ФДТ с паллиативной целью при обширных распадающихся опухолях для гемостаза. Учитывая безвредность и хорошую переносимость метода ФДТ, его можно применять в сочетании с хирургическим вмешательством, лучевым лечением и химиотерапией. Не вызывает сомнения значительный экономический эффект данного метода за счет краткосрочности лечения преимущественно в амбулаторных условиях.

Единственным неудобством ФДТ с использованием фотосенсибилизаторов является необходимость ограничения светового режима в течение довольно длительного времени с момента введения препарата, что связано с кожной фоточувствительностью. Для того чтобы избежать развития возможных осложнений, необходимо соблюдать осторожность, особенно в период накопления клинического опыта.

Цель настоящей лекции – ознакомить врачей широкого про­филя (терапевтов, хирургов, гинекологов) с возможностями ФДТ, а врачей-онкологов и дерматологов с методикой проведения ФДТ.

Аппаратура для фотодинамической терапии

Наиболее распространенными источниками света для ФДТ яв­ляются лазеры на красителях с накачкой аргоновым лазером или лазером на парах меди (λ = 630 нм). В последнее десятилетие все шире применяются для ФДТ с Фотофрином и его аналогами менее громоздкие, не требующие водяного охлаждения и более дешевые лазеры на парах золота (λ = 627,8 нм).

Представителем лазера на красителях с накачкой энергией аргонового лазера может служить лазерная установка Innova 200 фирмы «Coherent» (США).

1. Физико-технические характеристики лазера на красителях с аргоновой накачкой Innova 200 (США):

- Режим генерации: непрерывный;

- Выходная мощность излучения: до 5 Вт;

- Длина волны излучения: 630 нм;

- Время выхода на рабочий режим: 5 мин;

- Дозиметр мощности излучения: есть;

- Таймер автоматического отсчета времени облучения (1 – 9999 сек): есть;

- Гарантированное время работы: 1000 час (замена красителя – через каждые 1000 часов работы);

- Потребляемая мощность: 30 кВт трехфазного тока;

- Охлаждение: водяное;

- Расход воды для охлаждения: 9,5 л/мин;

- Вес: 250 кг.

2. Физико-технические характеристики перестраиваемого лазера на красителях с накачкой лазером на парах меди Яхрома-2 (Россия):

- Режим генерации: импульсный (частота 10 кГц);

- Выходная мощность излучения: до 3 Вт;

- Длина волны излучения: 600 – 660 нм (в зависимости от красителя);

- Время выхода на рабочий режим: не менее 60 мин;

- Дозиметр мощности излучения: есть;

- Таймер автоматического отсчета времени облучения (50 – 750 сек): есть;

- Гарантированное время работы: 500 час (замена красителя – через каждые 2-4 часа работы);

- Потребляемая мощность: 5 кВт трехфазного тока;

- Охлаждение: водяное;

- Расход воды для охлаждения: 2 – 4 л/мин;

- Вес: 400 кг.

Для врачей, работающих с лазерной аппаратурой, важными характеристиками лазерных установок являются: выходная мощность излучения, время выхода на рабочий режим (чем короче, тем лучше), гарантированное время работы при генерации указанной мощности (при превышении указанного времени мощность излучения начинает постепенно падать).

Большим неудобством вышеуказанных лазерных установок является необходимость замены красителей или баллона с газом. По мере выгорания красителя мощность излучения на выходе световода падает.

В этом отношении неоспоримыми преимуществами обладают диодные лазеры. Они портативны, экономичны, не требуют водяного охлаждения, питаются от обычной электрической сети с напряжением 220 В, имеют гарантированный длительный период работы без всяких замен.

Для подведения света от лазерной установки к опухоли используются кварцевые моноволоконные световоды длиной 1,5 – 3 метра, диаметром 400 – 600 мкм отечественных производителей:

- с микролинзой;

- со сферическим диффузором;

- с цилиндрическим диффузором (длиной 0,5; 1,0; 2,0; 3,0; 4,0 см);

- с различными вариантами бокового отражения света (длиной 0,5; 1,0; 2,0; 4,0 см);

и зарубежных фирм, например «Photo Therapeutics, Inc.» (США):

- со сферическим диффузором;

- с цилиндрическим диффузором (длиной 0,5; 1,0; 2,0; 3,0 см).

Для проведения ФДТ при раке внутренних органов использу­ются серийные эндоскопы, которыми оснащены эндоскопические кабинеты:

- при раке гортани – ларингоскопы и бронхоскопы;

- при раке трахеи и бронхов – ригидные бронхоскопы Фриделя и гибкие бронхоскопы фирмы «Karl Storz» (Германия);

- при раке пищевода и желудка – фиброгастроскопы фирмы «Olympus» (Япония);

- при раке прямой кишки – ректоскопы;

- при раке ободочной кишки – фиброколоноскопы;

- при раке мочевого пузыря – цистоскопы фирмы «Karl Storz» (Германия).

Для проведения ФДТ рака висцеральных локализаций опти­мальные условия создаются при наличии эндоскопической видеосистемы.

Для подведения света к поверхностно-расположенным опухолям используют световоды с торцевой микролинзой, дающие круговую диаграмму рассеивания с четкой границей светового пятна. Световод устанавливается на таком расстоянии от поверхности опухоли, чтобы световое пятно захватывало всю опухоль и часть окружающей кожи или слизистой оболочки (шириной 2 – 3 мм). При обширных опухолях и опухолях неправильной формы рекомендуется облучение несколькими полями.

Наряду с лазерными источниками света используются и нелазерные источники: газоразрядные лампы со светофильтрами и различные светодиоды.

Фотосенсибилизаторы

Существует следующая классификация фотосенсибилизаторов:

а) Фотосенсибилизаторы первого поколения

Развитие и становление фотодинамической терапии рака тесно связано с разработкой первых сенсибилизаторов на основе порфиринов. Порфирины играют важную роль в природе. Они входят в состав таких известных белков, как гемоглобин, миоглобин, ферментов каталазы, пероксидазы и многочисленной группы цитохромов. Эти гемопротеиды участвуют в транспорте кислорода и обеспечении животных организмов энергией.

Большое количество порфиринов было исследовано в качестве сенсибилизаторов для ФДТ. Наиболее перспективным среди них оказался гематопорфирин-IX, и именно на его основе R. Lipson с сотрудниками в 1961 г. получил так называемое "Производное гематопорфирина", которое T.J. Dougherty применил при лечении своих первых пациентов. И сегодня в медицинской практике наиболее широко используются препараты на основе гематопорфирина. Это Фотофрин в США и Канаде, Фотосан в Германии, HpD в Китае, Фотогем в России. Многочисленными работами, включая ряд наших исследований, показано, что образующийся продукт состоит из мономерных порфиринов, димеров и высокомолекулярных олигомеров. Причем именно последние обладают наибольшей активностью при ФДТ. Порфириновые макроциклы в олигомерах соединены тремя типами связи - сложноэфирной (А), простой эфирной (Б) и углерод-углеродной связью (В).

б) Фотосенсибилизаторы второго поколения

Наряду с ныне используемыми препаратами активно исследуются новые соединения, получившие название сенсибилизаторов второго поколения. Основные требования к этим препаратам можно сформулировать следующим образом: 1) они должны иметь высокую селективность к раковым клеткам и слабо задерживаться в нормальных тканях; 2) обладать низкой токсичностью и легко выводиться из организма; 3) слабо накапливаться в коже; 4) быть устойчивыми при хранении и введении в организм; 5) обладать хорошей люминесценцией для надежной диагностики опухоли; 6) иметь высокий квантовый выход триплетного состояния с энергией не меньше 94 кДж/моль; 7) иметь интенсивный максимум поглощения в области 660 – 900 нм.

Производные хлорофилла-А и бактериохлорофилла-А

Имеют приемлемые спектральные характеристики – 660 – 740 нм и 770 – 820 нм и достаточно высокие квантовые выходы синглетного кислорода.

Природный хлорофилл-А недостаточно устойчив для использования в ФДТ. Большей стабильностью обладает феофорбид-А, который получают удалением иона магния и сложноэфирной группы (фитола). Феофорбид имеет интенсивный максимум поглощения в области 660 нм и хорошо генерирует синглетный кислород. Его недостатком, однако, является слабая растворимость в воде. Поэтому предложены многочисленные производные феофорбида с двумя, тремя и более карбоксильными группами.

Следующим важным производным хлорофилла является хлорин е6. Три кислотных остатка обеспечивают этому сенсибилизатору хорошую растворимость в воде. Среди производных хлорина особенно удачными оказались моно- и диамиды с природной аспарагиновой кислотой, получившие название МАСЕ и DАСЕ. Они более успешно накапливаются в опухоли и легко выводятся из организма.

Бактериохлорофилл-А – основной фотосинтетический пигмент пурпурных бактерий - отличается от хлорофилла-А дополнительным гидрированием двойной связи в положениях 7 и 8. Это приводит к смещению основной полосы поглощения в ближнюю ИК-область примерно на 100 нм. По аналогии с хлорофиллом-А получены производные бактериохлорофилла и среди них сравнительно недавно - бактериопурпурин с интенсивной полосой поглощения в районе 820 нм. Производные бактериохлорофилла по своим спектральным и фотофизическим характеристикам являются перспективными соединениями для ФДТ, но исследования в этой области по-настоящему разворачиваются только в последние годы.

Тукад – растительный палладий бактерильно-хлорофильный препарат. Изобретен доктором Avigdor Scherz (Израиль) в 1999 г. В лабораторных условиях доктора A. Scherz и Y. Salomon показали, что фотоактивация Тукада внутривенным оптиковолоконным излучением сразу после его введения вызывает окислительное повреждение сосудов опухоли, результатом которого становиться ишемия опухоли и ее некроз. Фармакокинетические испытания были проведены на клеточных культурах и лабораторных животных. Эффективность Тукада у лабораторных животных через 90 дней после ФДТ при подкожных опухолях составляет 73 %, при костных опухолях – 50 %.

Синтетические хлорины и бактериохлорины

Наряду с природными хлорофиллами существует большое число синтетических ди- и тетрагидропорфиринов, для которых уже успешно проведены биологические и клинические испытания.

В Англии профессор R. Bonnett предложил в качестве сенсибилизаторов тетрагидроксифенилхлорин (Фоскан) и соответствующий бактериохлорин. Эти соединения имеют интенсивные максимумы в области 650 и 735 нм, прекрасно генерируют синглетный кислород и обладают низкой фототоксичностью. Хлорин под торговым названием Темопорфин успешно проверяется в клинике.

Тетраазапорфирины представляют собой порфирины с четырьмя атомами азота вместо мезо-углеродных мостиков. Наиболее изученными соединениями этого ряда являются фталоцианины и нафталоцианины.

Фталоцианины (13, М = 2Н) имеют четыре бензольных кольца, сопряженных с макроциклом. Для них характерно наличие высокоинтенсивного пика в области 670 нм. Известно большое количество фталоцианинов с различными заместителями R и ионами металла в макроцикле. Комплексы с цинком, алюминием и кремнием проявляют повышенную биологическую активность. Особенно хорошие результаты получены для цинкового комплекса фталоцианина с четырьмя гидроксильными группами (13, М = Zn, R = OH) и холестерином в качестве аксиального лиганда к центральному иону металла.

Нафталоцианины имеют максимум поглощения в области хорошей проницаемости света через ткани при 750 – 780 нм, продолжительное время жизни триплетного состояния и эффективно генерируют синглетный кислород. К сложностям работы с этими соединениями относится их высокая гидрофобность и, как следствие, плохая растворимость в воде. Одним из достоинств нафталоцианинов является возможность использования при работе с ними сравнительно недорогих и компактных диодных лазеров. В заключение следует отметить, что в 1994 г. начаты клинические испытания российского препарата Фотосенс - алюминий-сульфофталоцианина. Это первое использование фталоцианинов при ФДТ рака.

Фотодитазин (модифицированная природная смесь хлоринов из микроводоросли рода Spirulina, около 90 % которых составляет хлорин е6) является фотосенсибилизатором второго поколения, предназначенным для фотодинамической терапии. Максимум спектра поглощения препарата Фотодитазин находится в диапазоне 662 ± 5 нм. Концентрация Фотодитазина в сыворотке крови достигает максимума через 15 – 30 минут и быстро снижается, составляя после введения в дозе 0,7 мг/кг через 1 час – 10 мкг/л, а через 24 часа – 1 мкг/л. Концентрация препарата в опухолевой ткани выше, чем в окружающих здоровых тканях в среднем в 15 – 20 раз, зависит от морфологической структуры опухоли и составляет 2 – 10 мкг/мл. Свыше 95 % препарата метаболизируется в печени до биладиенов. Препарат выводится в неизменном виде с калом (15 %) и мочой (3 %). Основная часть Фотодитазина (98 %) выводится или метаболизируется в течение первых 28 часов.

Методика проведения фотодинамической терапии

Введение фотосенсибилизатора

Фотогем – смесь мономерных и олигомерных производных гематопорфирина с максимумом спектра поглощения в области 630 нм, поставляется в виде порошка темно-фиолетового цвета без запаха в стерильных флаконах объемом 50 мл, массой навески 260 мг (масса действующего вещества – 200 мг). Фотогем разводится непосредственно перед внутривенным введением. Для получения рабочего раствора во флакон с препаратом, завернутый в светонепроницаемую бумагу, не нарушая стерильности, вводится 40 мл 0,9 % физиологического раствора хлорида натрия. Флакон встряхивается и выдерживается 3 – 5 минут для осаждения пены. Доза Фотогема рассчитывается исходя из 0,50 % концентрации действующего вещества (то есть 5 мг препарата в 1 мл полученного раствора) и веса тела пациента. Раствор Фотогема из расчета 2,0 – 2,5 мг/кг веса тела пациента вводится внутривенно струйно (медленно) за 24 – 48 часов до лазерного облучения опухоли. Допустимо местное внутритканевое применение 0,50 % раствора Фотогема в количестве, зависящем от размеров опухоли.

Фотодитазин – концентрат 0,50 % для приготовления раствора для инфузий, поставляется в стерильных флаконах по 10 мл, каждый из которых содержит 50 мг (5,0 мг/мл) активного вещества хлоринов в 10 мл водного раствора. Доза Фотодитазина рассчитывается исходя из 0,50 % концентрации действующего вещества и веса тела пациента. Как правило, эта доза составляет 0,7 – 1,4 мг/кг веса тела. Рассчитанную дозу Фотодитазина растворяют в 100 мл 0,9 % физиологического раствора хлорида натрия. Раствор Фотодитазина вводится однократно в виде внутривенной капельной инфузии в течение 30 минут. Через 1 – 1,5 часа после введения препарата проводят сеанс лазерного облучения опухоли. Допустимо местное внутритканевое применение Фотодитазина в количестве, зависящем от размеров опухоли.

Доза световой энергии и расчет времени облучения

Длительность светового воздействия при ФДТ рассчитывается исходя из заданной, эмпирически подобранной эффективной дозы световой энергии (Еs) в Дж/см2.

В зависимости от клинической формы, гистологической структуры и локализации опухоли эта доза составляет от 50 до 600 Дж/см2. При поверхностных опухолях кожи и слизистых оболочек без инфильтрации подлежащих слоев доза световой энергии равна 50 – 150 Дж/см2. При солидных базалиомах, экзофитном плоскоклеточном, метатипическом раке кожи, плоскоклеточном раке и аденокарциноме внутренних органов с инфильтрацией – 200 – 300 Дж/см2.

Решающим параметром фотодинамического повреждения опухо­ли является плотность мощности светового излучения (Ps), измеряемая в Вт/см2. Плотность мощности (Ps) рассчитывается путем деления величины мощности излучения на выходе световода (P), определяемой дозиметром, на площадь поля облучения (S), то есть светового пятна:

Ps = P / S,

где Ps – плотность мощности излучения (Вт/см2), Р – мощность излучения на выходе световода (Вт), S – площадь светового пятна (см2).

Длительность облучения (T) в секундах определяется путем деления заданной величины плотности (дозы) световой энергии (Еs) в Дж/см2, которую необходимо подвести к опухоли, на рассчитанную плотность мощности светового излучения (Ps) в Вт/см2:

T = Es / Ps.

Для облегчения расчетов приводим таблицу плотности мощности светового излучения Ps (Вт/см2) в зависимости от мощности излучения на выходе световода P (Вт) и диаметра светового пятна D (см).

Показания к фотодинамической терапии злокачественных опухолей

Общие показания для ФДТ

1. При начальных формах первичного рака и при ранних рецидивах ФДТ по радикальной программе показана больным с тяжелой сопутствующей патологией и выраженными возрастными изменениями, когда традиционные методы лечения (хирургическая операция, лучевая терапия) противопоказаны.

2. При далеко зашедших опухолевых процессах трубчатых ор­ганов (пищевод, кардиальный отдел желудка, трахея, главные, про­межуточные и долевые бронхи, прямая кишка) ФДТ показана с целью реканализации как паллиативное лечебное мероприятие.

3. При запущенных опухолях с распадом, при внутрикожных ме­тастазах ФДТ применяется с целью гемостаза и уменьшения объема опухолевой ткани в плане комбинированного лечения с луче­вой и химиотерапией.

Показания для ФДТ рака кожи

1. Базальноклеточный, плоскоклеточный, метатипический рак (T1-3N0M0).

2. Рецидивные и остаточные опухоли, резистентные к традицион­ным методам лечения.

3. Множественные опухолевые очаги.

4. Обширное поражение.

5. «Неудобные» локализации для хирургического лечения (периорбитальная область, крылья и скат носа, носогубная складка, ушная раковина, наружный слуховой проход).

6. Отказ больных от традиционных методов лечения.

Показания для ФДТ рака орофарингеальной области

1. Плоскоклеточный рак T1-3N0M0 при высоком риске осложнений после лучевого, хирургического методов лечения у пожилых и соматически отягощенных больных.

2. Опухоли, резистентные к стандартным методам лечения.

3. Рецидивы и остаточные опухоли.

4. Отказ больных от традиционных методов лечения.

Показания для ФДТ рака легкого

1. Центральный рак T1-2N0M0 с локализацией в трахее, главных, промежуточных и долевых бронхах (экзофитная и эндофитная формы вплоть до циркулярного поражения, наличие ателектаза не являются противопоказанием).

2. Высокий риск осложнений после лучевого, хирургического методов лечения у пожилых и соматически отягощенных больных центральным раком легкого.

3. Отказ больных центральным раком легкого от традицион­ных методов лечения.

Показания для ФДТ рака пищевода

1. Первичный рак T1N0M0 при наличии противопоказаний к про­ведению хирургического и/или комбинированного лечения.

2. Ранние рецидивы рака после лучевой терапии.

3. Отказ больных от традиционных методов лечения.

4. Паллиативная ФДТ с целью реканализации при обтурирующих опухолях.

Показания для ФДТ рака желудка

1. Первичный рак T1N0M0 любой гистологической структуры, слизисто-подслизистый рост.

2. Ранние рецидивы в анастомозе.

3. Паллиативная ФДТ при стенозирующих раках кардиального отдела желудка (допустимо с переходом на пищевод) с целью реканализации.

4. Отказ больных от традиционных методов лечения.

Показания для ФДТ рака мочевого пузыря

1. Поверхностно-стелющийся переходно-клеточный рак моче­вого пузыря (первичный, рецидивный).

2. Экзофитный рак мочевого пузыря T1N0M0 с локализацией в области дна, боковых стенок (допустимо множественное пораже­ние независимо от предшествующего лечения).

3. Рецидивирующий характер процесса, неэффективность тра­диционных методов лечения, показания для цистэктомии.

Показания для ФДТ рака молочной железы

1. Рак Педжета Т1-2N0M0.

2. Рецидив рака молочной железы на грудной стенке после хи­рургического лечения.

3. Внутрикожные метастазы после хирургического, комбинированного и комплексного лечения (одновременное проведение лучевой и химиотерапии не является противопоказанием к проведению ФДТ).

4. Первичный рак молочной железы T1-2N0M0 (узловая форма) при категорическом отказе больных от хирургического лечения и/или при тяжелых сопутствующих заболеваниях.

Показания для ФДТ рака прямой кишки

1. Рак прямой кишки T1N0M0, при наличии противопоказаний к хирургическому лечению.

2. Паллиативная ФДТ с целью реканализации при обтурирующих опухолях.

Показания для ФДТ патологии шейки матки

1. Фоновые и предраковые заболевания шейки матки (эктопия, лейкоплакия, эндометриоз, дисплазия I – II степени, эктропион).

2. Рак шейки матки T1N0M0.

Противопоказания к фотодинамической терапии

Абсолютные противопоказания

1. Сердечно-сосудистая и дыхательная недостаточность.

2. Заболевания печени и почек в стадии декомпенсации.

3. Системная красная волчанка.

4. Кахексия.

Относительные противопоказания

1. Аллергические заболевания.

2. Отдаленные и регионарные метастазы.

При анализе статуса больного в отношении показаний и противопоказаний к ФДТ лучшим критерием является индивидуальный подход с комплексной оценкой самого опухолевого процесса, возможностей риска традиционных методов лечения, тяжести сопутствующих заболеваний и возможных осложнений.

Оценка результатов ФДТ

Длительность резорбции опухоли после сеанса ФДТ зависит от ряда факторов: прежде всего, от размера, глубины инфильтрации и локализации опухоли, а также от плотности световой энергии. Она колеблется от 2 дней до 2 – 3 недель.

При изъязвленных опухолях с инфильтрацией и при резко выраженном фотодинамическом повреждении (обширный и глубокий геморрагический некроз) отторжение некротизированных тканей и эпителизация дефекта происходит в сроки от 2 – 3 до 9 – 10 недель в зависимости от размеров опухоли, глубины некроза, параметров ФДТ. Тем не менее, у большинства больных отмечаются хорошие косметические и функциональные результаты.

Оценка результатов ФДТ производится по следующим критериям:

1. Заключение о полной резорбции опухоли делается при отсутствии ви­димого и пальпируемого очага (с подтверждением отрицательными результатами цитологического или гистологического исследо­вания).

2. Частичная резорбция опухоли констатируется при уменьшении максимального размера опухолевого узла не менее чем на 50 % и при видимом отсутствии опухоли, но при обнаружении опухолевых клеток в цитологическом или биопсийном материале (аналогично расценивается возникновение рецидива после ФДТ).

3. Уменьшение размера опухоли менее чем на половину или состояние без изменений трактуется как отсутствие эффекта.

Клинические испытания выявили 100 % терапевтическую эффективность ФДТ при лечении рака кожи, включая полную резорбцию (более 90 % опухолевых очагов) и частичную резорбцию (как правило, у больных с обширным опухолевым поражением кожи).

При других локализациях опухолей вследствие особенностей кровоснабжения (например, при рецидивах после лучевой терапии) и определенных технических трудностей и ограничений подведения адекватной световой дозы на всю глубину опухолевой инфильтрации эффект ФДТ несколько ниже, он колеблется в пределах 70 – 90 %. При ранних стадиях злокачественных новообразований эффективность достигает 90 – 100 %, включая полную резорбцию опухолей у 55 – 70 % больных.

Осложнения ФДТ

Основным недостатком Фотогема и ряда других фотосенсибилизаторов, применяемых в настоящее время в России и за рубежом, является их длительная задержка в коже. Даже при минимальной концентрации фотосенсибилизаторов в коже они обусловливают ее повышенную чувствительность к свету и фототоксичность.

Результатом клинического проявления этой фототоксичности при несоблюдении светового режима может быть ожог I степени кожи лица и открытых участков тела с последующей пигментацией. У некоторых больных пигментация развивается, минуя стадию ожога, при многократном пребывании в условиях яркой освещенности с небольшой длительностью экспозиции.

При множественных и обширных опухолевых очагах, особенно изъязвленных, и бурной фотохимической реакции с обширными некробиотическими процессами возможна гипертермическая реакция и интоксикация вследствие всасывания продуктов распада.

Отек в ближайшие сутки после сеанса ФДТ как проявление фотохимической реакции в тканях вследствие внутритканевого рассеивания света в той или иной степени отмечается почти у всех больных. Особенно он бывает выраженным при ФДТ кожи лица. Этот отек не требует специального лечения и проходит самостоятельно через 3 – 4 дня после сеанса облучения.

Редким осложнением ФДТ с Фотогемом является герпес с преимущественным проявлением на губах. Сроки его возникновения колеблются от 3 – 4 дней до 2 недель.

При ФДТ рака пищевода возможно развитие эзофагита, а при передозировке облучения – формирование в отдаленном периоде циркулярной рубцовой стриктуры.

При ФДТ бронхогенного рака легкого может развиться гнойный эндобронхит, требующий противовоспалительной терапии. При ФДТ экзофитного обтурирующего центрального рака бронха через 2 – 3 суток после ФДТ выполняется санационная бронхоскопия для удаления детрита.

При ФДТ поверхностно-стелющегося рака мочевого пузыря с облучением всей внутренней поверхности его возможно развитие фиброза стенки мочевого пузыря с ограничением его объема.

В отдаленном периоде у некоторых больных развивается индурация подкожной клетчатки в зоне облучения, и отмечаются парестезии.

В целом частота осложнений не превышает 5 %.

Профилактика осложнений

Так как Фотогем в минимальной концентрации попадает в кожу и длительно задерживается в ней, сразу после внутривенного введения фотосенсибилизатора необходимо соблюдение больным ограниченного светового режима в течение 3 – 4 недель. Под этим понятием подразумевается защита от яркого прямого солнечного и рассеянного света. В домашних условиях допускается освещенность не более 50 люкс.

Для профилактики осложнений, связанных с повышенной кожной светочувствительностью, рекомендуется с первых дней после внутривенного введения Фотогема применять солнцезащитные кремы и мази, содержащие вещества, фильтрующие и задерживающие солнечные лучи, особенно в зоне пика поглощения Фотогема – в полосе Соре (400 нм). Такие мази изготавливают многие косметические фирмы, например, L'Oreal.

С 5 – 7-х суток после сеанса ФДТ, когда основные механизмы фотодинамического повреждения опухоли уже сработали и идет реализация эффекта, рекомендуется прием внутрь антиоксидантов, прежде всего, бета-каротина, витаминов C и E.

Профилактика осложнений, связанных с самим фотодинамическим повреждением опухоли и окружающих здоровых тканей, состоит в правильном выборе световой дозы. Максимальные параметры плотности мощности чаще всего ограничены техническими возможностями источника лазерного излучения, но плотность световой энергии, определяющая скорость развития фотодинамического повреждения, глубину некроза и повреждения подлежащей и окружающей ткани, подбирается исходя из опыта врача с учетом особенностей опухоли и пораженного органа в зоне локализации опухоли.

Уменьшению частоты и тяжести осложнений при неизмененной или даже повышенной эффективности ФДТ способствует применение специальных схем дробления общей дозы фотосенсибилизатора и фракционирования дозы световой энергии.