2. Роль фотодинамической терапии в лечении рака

Александр А. Радаев

Центр лазерной медицины «Волшебный луч», Москва, Россия

Чтобы понять роль фотодинамической терапии (ФДТ) в лечении злокачественных новообразований, необходимо вначале представлять себе стандартные на сегодня подходы к этой проблеме. Удобно подразделять все варианты лечения на местнорегиональные (в ходе которых оказывается воздействие на опухоль в области ее первичного возникновения) и системные (при которых проводится терапия диссеминированных форм рака).

Основные виды местнорегиональной терапии — это хирургическое лечение и радиотерапия. Обычно они направлены на уничтожение первичной опухоли и метастазов в регионарных лимфатических узлах. У большого числа больных раком эти виды лечения достаточны сами по себе. Системное лечение, обычно подразумевающее химио- или какую-либо форму иммунотерапии, применяется при удаленных макро- и микрометастазах. Основные цели такого лечения — повышение выживаемости и улучшение результатов хирургических вмешательств с одновременным повышением степени контроля за местными проявлениями опухоли. ФДТ — исключительно местнорегиональная терапия, нацеленная на местные проявления заболевания.

Для полноты понимания причин применения того или иного лечения необходимо также представлять стадийность развития и биологию рака, которые могут серьезно отличаться при различных формах заболевания, как, например, при раке молочной железы и раке легких. Систематизирование пациентов по стадиям заболевания позволяет выделить прогностические группы. При этом также отражается и биология конкретных форм рака. Знание стадийности и биологии рака позволяет онкологу выбрать необходимые методы лечения, а исследователю оценить может ли новый метод повлиять на ход болезни.

За несколько прошедших десятилетий терапия большинства форм рака претерпела существенные изменения. Одним из относительно недавних концептуальных нововведений стало понимание необходимости сочетанной местной и системной терапии в силу их взаимодополнения (этот вывод базировался на знании биологии некоторых форм рака). Для многих солидных образований местное лечение по-прежнему остается основой лечения. Тем не менее, сознание того, что нераспознанные микрометастазы представляют основную клиническую проблему, сокращая выживаемость, привело к разработке системной терапии как адъювантной по отношению к местной. Впоследствии химиотерапия была изучена в рандомизированных клинических испытаниях и вошла в число стандартных клинических подходов к лечению (Oilman et al., 1990; Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group, 1992; Jeremic et al., 1996).

Оценивая роль ФДТ в онкологии, следует начать со стадийности и биологии рака, чтобы затем понять возможности этого нового метода терапии в арсенале современных лечебных средств. Чтобы применить ФДТ при конкретной форме рака, необходимы больший или сходный процент излечения, меньшая смертность и/или снижение экономических расходов по сравнению со стандартными методами лечения.

Можно с уверенностью сказать, что ФДТ не будет применяться при всех формах рака. В некоторых клинических случаях поверхностного воздействия ФДТ вполне достаточно, в других — нет. Скорее всего, ФДТ будет применяться там, где имеющиеся на сегодня методы лечения не дают удовлетворительных результатов или ведут к высокой смертности.

Уникальные свойства ФДТ позволят однозначно определить место этого метода лечения в терапии рака. ФДТ в нынешнем виде представляет местнорегиональный вариант лечения, то есть воздействует на первичные и, вероятно, на местно-распространенные опухоли. Таким образом, ФДТ будет играть ведущую роль в избранных областях подобно хирургии и радиотерапии сегодня. Целью применения такого лечения будет улучшение контроля над местными симптомами опухоли и снижение смертности по сравнению с хирургическими вмешательствами и радиотерапией. Каковы же тогда преимущества и недостатки ФДТ применительно к этим методам лечения?

ФДТ оказывает поверхностный эффект. При условии равномерного распределения фотосенсибилизатора и кислорода в ткани-мишени (в чем нельзя быть уверенным) объем поражения этой ткани при ФДТ зависит от глубины проникновения света. Для большинства комбинаций фотосенсибилизаторов эта величина лежит в диапазоне от нескольких миллиметров до одного сантиметра (Star, 1997). Такая поверхностность воздействия может в зависимости от клинической ситуации рассматриваться и как преимущество, и как недостаток по сравнению с хирургическим вмешательством и радиотерапией. Малая глубина проникновения будет ограничивать применение ФДТ. В то же время, с помощью ФДТ можно эффективно лечить такие поверхностные заболевания, как рак in situ или дисплазия слизистой. Аналогичным образом можно лечить и микроскопические остаточные проявления опухоли после резекции. Создается впечатление, что применение ФДТ с наружным облучением опухоли светом не будет эффективно при больших местно-распространенных опухолях. В последнем случае преимущества ФДТ перед хирургическим вмешательством и радиотерапией будут незначительны.

Поверхностность эффектов ФДТ может расцениваться как преимущество при сравнении с хирургическим вмешательством и радиотерапией с точки зрения тяжести вмешательства. Во многих случаях полное оперативное удаление злокачественной опухоли ведет к существенной смертности. Несомненно, что ФДТ могла бы использоваться вместо хирургического вмешательства или, как адъювантная терапия, позволяющая уменьшить объем последующей операции (или понизить процент смертельных исходов после вмешательства). Хорошей иллюстрацией этой точки зрения является лечение предракового заболевания пищевода, называемого «Барреттовским пищеводом» («Barrett's esophagus»). При этой патологии развивается выраженная дисплазия пищевода, в дальнейшем перерождающаяся в аденокарциному (Spechler, 1994; Palley et al., 1989). Метод выбора — эозофагоэктомия, приводящая к высокой смертности. ФДТ потенциально может позволить полностью излечивать это заболевание, сделав ненужной обширную хирургическую операцию. Проводятся активные исследования этого вопроса (Barr et al., 1996; Overholt и Panjehpour, 1996).

Поверхностность воздействия ФДТ также выигрывает по сравнению с радиотерапией, если принять во внимание побочные эффекты. При облучении обширных поверхностей, как, например, плевра или брюшина, ФДТ оказывается предпочтительнее, в силу меньшего повреждения здоровых подлежащих тканей. В качестве примера можно взять заболевания плевральной полости. При наружной радиотерапии поле облучения захватывает всю половину грудной клетки, а доза радиации ограничена вероятным необратимым повреждением тканей легкого, которые разрушаются даже при обычных лечебных дозировках (Herscher et al., 1998; Mattson et al., 1992). Теоретически ФДТ идеальна для лечения заболеваний плевры, поскольку цитотоксический эффект будет проявляться только в самой плевре и нескольких миллиметрах подлежащих тканей легкого или грудной стенки (Takita et al., 1994; Pass и Donington, 1995).

Конечно же, имеются и недостатки в поверхностности цитотоксических эффектов ФДТ. При многих массивных, инвазивных или глубоколежащих опухолях поверхностное облучение светом будет недостаточным для воздействия на всю толщу новообразования. В этом случае использование ФДТ в качестве монотерапии будет недостаточным. В качестве варианта лечения следует рассматривать комбинацию ФДТ и хирургического вмешательства или интерстициальную доставку света. Во многих таких случаях следует признать большую эффективность хирургического вмешательства и/или радиотерапии.

Другим вариантом патологии, при котором ФДТ не будет оптимальным подходом, является лечение метастазов в регионарных лимфатических узлах. Хирурги и радиотерапевты-онкологи уже на протяжении многих лет признают проблему наличия микрометастазов в регионарных лимфатических узлах при солидных злокачественных новообразованиях. При многих формах рака, особенно при локализации в области головы и шеи, стандартными стали удаление регионарных лимфатических узлов и/или радиотерапия. Ограниченная глубина проникновения света при ФДТ может стать препятствием при использовании этого метода лечения при резидуальных поражениях лимфоузлов. Решением проблемы могут стать комбинированное использование ФДТ и других методов лечения, а также поиск новых фотосенсибилизаторов, вызывающих биологические эффекты на большей глубине.

Наконец, в литературе имеются упоминания об избирательности накопления фотосенсибилизатора в опухолевых тканях по сравнению с нормальными (Gomer и Dougherty, 1979; Jori, 1996; Young et al., 1996; Dougherty et al., 1998). Потенциальной специфичности ФДТ в отношении опухоли (и меньшего повреждения нормальных тканей) можно достичь за счет как накопления/задержки фотосенсибилизатора, так и ограничения области новообразования, облучаемой светом. Этот вариант усиления терапевтического эффекта дает ФДТ серьезные преимущества перед другими методами лечения. Тем не менее, пока что остается не ясно, будет ли (а если будет, то в какой степени) эта специфичность воздействия использована в клинической практике. Терапевтический потенциал ФДТ можно будет использовать гораздо полнее при повышении специфичности фотосенсибилизаторов и при улучшении методик доставки света к поверхностям со сложной геометрией.

ФДТ как метод лечения находится на стадии становления. На сегодня имеется ряд показаний к ее применению в клинике (Dougherty et al.,1998). Тем не менее, в большей степени область применения ФДТ будет определена в наступившем десятилетии. Как же ФДТ интегрируется в имеющийся арсенал методов лечения?

В качестве первого шага необходимо выявить те клинические ситуации, при которых обсужденные выше уникальные свойства ФДТ будут крайне полезны с точки зрения терапии, и при которых имеющиеся на сегодня методы лечения малодейственны или чреваты неприемлемыми побочными эффектами. Следующим шагом станет систематическая оценка ФДТ в ходе хорошо спланированных клинических испытаний. На стадии I будет необходимым определить побочные эффекты и максимальные дозировки для каждой конкретной области. На стадии II следует оценить эффективность терапии, используя четкие выборки пациентов. Наконец, если это будет оправдано большим процентом успешной терапии или снижением смертности, на стадии III потребуется сравнить ФДТ со стандартными методами лечения.

Для проведения этих испытаний крайне необходимо четко определить параметры для дозировки фотосенсибилизатора и света. Крайне трудно оценить эффективность и побочные эффекты терапии без четкой количественной оценки проводимого лечения. Как можно определить зависимости доза-эффект или доза-токсичность для терапии, параметры которой точно не известны? Одной из причин принятия радиотерапии в качестве лечебного метода стала возможность точной дозировки лучевой нагрузки на ткани и ее корреляции как с реакцией опухоли, так и с побочными эффектами. Для ФДТ эта проблема представляется более сложной, поскольку включает как дозировку света, так и доставку препарата. Более того, на биологический эффект дозы фотосенсибилизатора и света влияют многие параметры: доставка препарата, объемная геометрия тканей, фотоинактивация сенсибилизатора, оксигенация тканей и гетерогенность их оптических свойств. Именно из-за этих сложностей и следует предпринимать попытки измерить дозы света и фотосенсибилизатора в тканях. К сожалению, на текущий момент проводимая на территории США фотодинамическая терапия не предусматривает четкого дозирования света и сенсибилизатора. Одобренные FDA (Food and Drug Administration) методики лечения обструктивного рака пищевода и ранних стадий рака легких базируются на подходах к дозировке, больше подобающих поваренной книге. В то же время, остается не до конца изученной вариабельность накопления фотосенсибилизатора и дозы света в поверхностных тканях, что может оказывать существенное влияние на успех или неудачу при данном методе лечения. Часто оказывается проблематичной оценка упоминаемых в отдельных исследованиях доз света, примененных для облучения конкретных тканей. Многие группы исследователей приняли во внимание эту проблему и сделали серьезные успехи в дозиметрии света и фотосенсибилизаторов (Chen et al., 1997; Star, 1997; Farrell et al., 1998). Невозможно переоценить значимость дальнейших исследований в этой области и выработки приемлемой системы дозировки света.

В клинической онкологии имеется ряд областей, где ФДТ могла бы оказаться эффективной, что можно предсказать, исходя из биологии рака, а также используя другие критерии, обсужденные ранее. Кроме того, возможно совместное использование ФДТ с другими методами лечения.

Диспластические предопухолевые состояния или неинвазивные формы рака нередко возникают на слизистых дыхательного, пищеварительного и мочевыделительного трактов. Хотя биологические аспекты предраковых состояний ясны не до конца, в общем виде это поверхностно расположенные образования с высоким риском перерождения в инвазивную форму рака. В качестве примеров можно привести дисплазию слизистой полости рта, эзофагит Барретта (Barrett's esophagus) с высокой степенью дисплазии, дисплазия или рак in situ легких и рак in situ мочевого пузыря. Для разработки более эффективных вариантов лечения при данных заболеваниях имеется несколько причин. Во-первых, излечение на стадии предопухолевого состояния, то есть неинвазивного процесса, позволяет избежать метастазирования, остающегося ведущей причиной смертности у больных раком. Во-вторых, наиболее вероятно, что лечение предопухолевого состояния обойдется дешевле как с точки зрения финансовых затрат, так и с точки зрения человеческих жизней, чем терапия солидного инвазивного новообразования. В-третьих, имеющиеся на сегодня варианты терапии многих из этих заболеваний не дают удовлетворительного результата или связаны с тяжелыми побочными эффектами.

Хирургические вмешательства при перечисленных состояниях требуют общей анестезии и сопровождаются серьезными осложнениями, включая функциональные расстройства и уродства. Иногда при раке in situ можно использовать лучевую терапию, но острые и хронические осложнения не позволяют сделать этот вариант лечения рутинным. Обычно радиотерапию можно применить только один раз, а рецидивы заболевания в других местах слизистой являются правилом. Химиотерапия, особенно ретиноидами, оказалась эффективной в предотвращении опухолевой трансформации у больных с дисплазиями в области головы и шеи (Geyer et al., 1998). В то же время, ретиноиды применяются длительно, что нередко ведет к побочным эффектам.

ФДТ кажется потенциально привлекательным методом лечения при дисплазии слизистых и раке in situ. Эти заболевания возникают в слизистой и имеют большую площадь поражения. Помимо участков с доказанной дисплазией или раком, измененные клетки могут встречаться и в других удаленных от первичного заболевания областях слизистой. Теоретическим преимуществом ФДТ является возможность широкого поверхностного воздействия. Более того, теоретически ФДТ может применяться повторно в отличие от хирургического вмешательства или лучевой терапии. Имеются сообщения об успешном лечении эзофагита Барретта (Barrett's esophagus), дисплазии слизистой полости рта и рака in situ мочевого пузыря. Клинические испытания продолжаются (Grant et al., 1993; Barr et al., 1996; Overholt и Panjehpour, 1996; Nseyo et al., 1998).

Опухоли, возникающие или метастазирующие в серозные оболочки, включают карциноматоз брюшины, злокачественную мезотелиому и другие злокачественные заболевания плевры. Эта разнородная группа заболеваний с различной биологией развития и подходом к лечению. Чаще всего такие формы первичного или метастатического рака инкурабельны в силу обширности поражения. Крупные образования можно удалить хирургически, но удаление микроскопических очагов маловероятно. Местные рецидивы, или скорее персистенция, наиболее частая причина неудач при попытках хирургического вмешательства при карциноматозе брюшины, мезотелиоме или метастатических поражениях плевры. Выбор адекватной схемы лучевой терапии крайне затруднен из-за невысокой лучевой толерантности здоровых тканей, делающей невозможным применение терапевтической дозы облучения.

Теоретически, ФДТ — идеальная терапия при поверхностных злокачественных поражениях серозных оболочек. При лечении микроскопических поражений возможно совместное применение ФДТ и хирургических методов. Ограниченная глубина цитотоксических эффектов предотвращает тяжелое поражение подлежащих органов.

Рак яичников — достаточно иллюстративный пример потенциальных возможностей ФДТ в лечении поверхностных злокачественных новообразований. У больных с далеко зашедшим раком яичников обычно наблюдается диссеминированное поражение брюшины. Метастазы за пределами брюшной полости, как правило, появляются на очень поздних стадиях. Вслед за ремиссией, индуцированной химиопрепаратами, следует предсказуемый рецидив заболевания. Стандартное лечение рака яичников — хирургическое вмешательство с последующей химиотерапией. Концептуально это идеальное заболевание для оценки ФДТ, поскольку поражение часто ограничивается поверхностью брюшины. Результаты фазы I клинических испытаний показали, что ФДТ легко переносится и может вести к длительной ремиссии (Delaney et al., 1993; Sindelar et al., 1995).

Тем не менее, при некоторых заболеваниях, сопровождающихся поражением брюшины, абсолютно очевидно, что причиной неудачи лечения становятся метастазы в регионарные лимфатические узлы, печень и органы за пределами брюшной полости. Следовательно, для эффективного лечения, учитывающего биологию развития рака, требуется применять ФДТ в комбинации с хирургическим лечением и химиотерапией. В случае рака яичников оперативное вмешательство в сочетании с химиотерапией, вероятно, останется стандартным вариантом начала лечения. При этом ФДТ будет играть заметную роль у больных с высоким риском остаточных микроскопических метастатических поражений. Аналогично у пациентов с новообразованиями органов желудочно-кишечного тракта, сопровождающимися карциноматозом брюшины, ведущей терапией останется химиотерапия, что будет вызвано высоким риском метастатического поражения печени и органов забрюшинного пространства. Но при этом только с помощью химиотерапии не устранить карциноматоз брюшины, а совместное применение химиотерапии и ФДТ даст существенные результаты.

Лечение злокачественной мезотелиомы — ещё один пример эффективного применения ФДТ при лечении злокачественных поражений слизистых. Хирургическое удаление первичной опухоли при злокачественной мезотелиоме плевры сопряжено с высоким риском местных рецидивов. Применение ФДТ может позволить эффективно уничтожить отдельные оставшиеся раковые клетки, что приведёт к существенному улучшению результатов лечения. Более того, использование ФДТ сделает возможным ограничиться плеврэктомией вместо экстраплевральной пневмонэктомии, уменьшив тем самым число послеоперационных осложнений и смертность.

Еще одна сфера, где представляется разумным оценить пользу от применения ФДТ — адъювантная местная терапия после хирургического удаления опухоли. Известно, что во многих случаях после резекции солидных образований остаются микроскопические очаги рака, которые могут привести к развитию рецидива или даже метастазов. В зависимости от формы рака и его локализации часто для снижения риска местного рецидива в послеоперационном периоде применяется лучевая терапия. Доза облучения ограничена толерантностью здоровых тканей, и в большинстве случаев возможен лишь один курс терапии. ФДТ может сыграть роль адъювантного местного лечения, особенно при локализациях, чреватых высоким риском местных рецидивов и тяжелыми осложнениями лучевой терапии. Вероятными областями применения и заболеваниями являются: брюшная полость после удаления злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта; саркомы, расположенные забрюшинно или поражающие кишечник и имеющие небольшие размеры; злокачественные глиомы; состояния после радикальной простатэктомии. Теоретически идеально применять ФДТ в ходе хирургического вмешательства, поскольку максимальная открытость позволит эффективно доставить свет к тканям с высоким риском рецидива, а также адекватно оценить дозу светового облучения.

Первым применением ФДТ, одобренным FDA (Food and Drug Administration) в США, стало паллиативное лечение обструктивного рака пищевода (Dougherty et al., 1998). В ходе рандомизированных клинических испытаний была доказана эффективность ФДТ при паллиативной терапии обструктивного рака как пищевода, так и бронхиального дерева (Moghissi et al., 1993; Lightdale et al., 1995). Теме не менее, трудно поверить, что это применение ФДТ приведет к серьёзным изменениям в онкологической помощи. Поверхностность цитотоксических эффектов ограничивает терапевтическое воздействие на большие, обтурирующие просвет опухоли, что делает лечение лишь временным и паллиативным. Вместе с тем, преимущества ФДТ перед наружным лучевым воздействием или брахитерапией неочевидны. Для устранения основного препятствия на пути внедрения ФДТ в качестве паллиативного лечения остается доказать, что ФДТ столь же эффективна, но ведёт к меньшему числу осложнений, чем при стандартных методах лечения. Это важно, поскольку основная цель паллиативного лечения — уменьшить симптоматику заболевания, а не вызвать дополнительные осложнения.

Существуют технологии для интерстициального лечения солидных злокачественных новообразований. В качестве примера можно привести злокачественные глиомы и рак простаты (Gutin et al., 1987; D'Amico и Coleman, 1996). Теоретически возможно видоизменить эти методики так, чтобы доставлять свет к глубокорасположенным опухолям. Эти исследования только начинаются, и основная сложность чисто техническая: ограничена возможность дозиметрии света, доставляемого интерстициально. Тем не менее, это преодолимое препятствие. Хороший пример — лечение местно-распространенного рака простаты. Так, после радикальной простатэктомии или лучевой терапии признаки прогрессии заболевания отсутствуют примерно у 70 % пациентов (Bagshaw et al., 1993; Catalona и Smith, 1994). В то же время, эти методы лечения имеют ряд серьезных осложнений, включая импотенцию, недержание мочи и травмы прямой кишки. Огромный интерес представляет разработка методики минимально инвазивной ФДТ, сопровождающейся ограниченным поражением окружающих тканей. Для внедрения радиоактивных источников в ткани простаты разработаны приспособления, которые могут быть адаптированы для доставки оптических волокон и света. Интерстициальная доставка света также может быть разработана и для других органов, включая легкие, поджелудочную железу и головной мозг.

Поражения кожи и слизистых (глотка, гортань, мочевой пузырь и т.д.) изначально были областью применения ФДТ. Эти локализации по-прежнему остаются приоритетными в силу простоты доставки света (например, с помощью эндоскопической техники). Тем не менее, возможности терапии были серьёзно ограничены из-за высокого риска тяжелых форм кожной светочувствительности, развивавшейся после назначения фотосенсибилизатора первого поколения - производного гематопорфирина (HpD) (Dougherty et al., 1990; Moollooly et al., 1990). Таким образом, ФДТ в большинстве случаев заключалась в однократном назначении HpD с последующим однократным и двукратным облучением.

Несколько фотосенсибилизаторов второго поколения, использованных в недавних клинических испытаниях, вызывают кожную фотосенсибилизацию, существенно менее длительную, чем при применении HpD (Wagnieres et al., 1998; Panella et al., 1998). Помимо большей длины волны в области пика поглощения, избирательности накопления и более глубокого проникновения в ткани, более быстрое выведение из организма фотосенсибилизаторов второго поколения позволяет применять ФДТ еженедельно или раз в две недели. Это может привести к более широкому использованию этого варианта лечения при поражениях кожи и слизистых, ведь сих пор специалистов поражала эффективность даже однократного применения ФДТ.

Роль ФДТ в терапии рака меняется. На сегодня ФДТ одобрена как метод паллиативной терапии таких далеко зашедших форм рака, как обструктивное поражение пищевода или бронхов. Будущее ФДТ, по нашему мнению, заключается в применении её в тех клинических ситуациях, где наилучшим образом можно использовать сильные стороны этой терапии. К числу таких ситуаций относятся предраковые заболевания или рак in situ, злокачественные поражения серозных оболочек, адъювантная терапия при хирургических вмешательствах и интерстициальное лечение глубоко расположенных опухолей. Крайне необходимы методики адекватной дозиметрии света и фотосенсибилизаторов, что позволило бы более тщательно разрабатывать методики лечения рака с помощью ФДТ.

В 1993 году в Канаде Комитет по здравоохранению одобрил применение ФДТ с использованием Фотофрина при лечении рецидивного поверхностного рака мочевого пузыря. В Нидерландах лицензирована терапия рака легких и пищевода с применением Фотофрина. Впервые в мире в Японии в октябре 1994 года было выдано правительственное одобрение. В апреле 1996 года ФДТ была официально разрешена при лечении рака легкого, пищевода желудка и шейки матки (Kato et al, 1996). В нескольких странах были также законодательно утверждены регламентирующие документы по разным аспектам применения ФДТ. Наиболее перспективной представляется терапия опухолей малой толщины, что обусловлено их локализацией. Например, при поражениях кожи или ранних стадиях рака дыхательного, пищеварительного, мочевыделительного трактов и половой системы. Другой вероятной областью применения ФДТ является ее совместное использование с хирургическим вмешательством или химиотерапией при мезотелиоме плевры или карциноматозе брюшины. Новейшие разработки указывают на возможность применения ФДТ в качестве предоперационной подготовки при распространенных формах бронхогенного рака, эзофагите Барретта, а также при пересадке красного костного мозга.

Злокачественные новообразования с вовлечением брюшины

Диссеминированные злокачественные заболевания брюшной полости могут вызывать хроническую боль, приводить к обструкции желудочно-кишечного и мочевыводящего трактов, а также к перфорации органов. Их лечение представляет серьезную клиническую проблему. Хотя побочные токсические эффекты при применении лучевой и химиотерапии крайне выражены, у некоторых пациентов удается получить определенный эффект. Вместе с тем, карциноматоз брюшины обычно резистентен к большинству методик лечения. Интерес к ФДТ диссеминированных опухолей брюшной полости появился после работы Tochner и соавторов (Tochner et al., 1986), сообщивших о результатах лечения асцитного варианта опухоли путем внутрибрюшинного введения производного гематопорфирина (HpD) за 2 часа до облучения лазером (10 мВт; 514 нм), продолжавшегося 16 минут. Было обнаружено, что через 2 часа после введения в опухолевой ткани накапливалось в 5 – 12 раз больше HpD, чем в нормальной. В общей сложности было проведено 4 сеанса ФДТ с интервалом в 2 дня. Все опухолевые узлы оказались чувствительны, а 85 % из них были излечены.

В Rooswell Park Memorial Institute проводилось изучение целесообразности адъювантной ФДТ при рецидиве забрюшинной саркомы (Nambisan et al., 1987). У 10 пациентов рецидивы появились после обычной терапии. Все больные были повторно оперированы, а ложе опухолей подверглось интраоперационной ФДТ. У 8 из 10 пациентов было выполнено максимально полное удаление опухоли. Двое пациентов с заведомо нерадикальной операцией прожили без рецидивов 28 и 24 месяца. Никаких осложнений терапии не наблюдалось.

У 23 пациентов (13 с опухолями яичников, 8 с саркомой и 2 с псевдомиксомой брюшной полости) была проведена внутриабдоминальная ФДТ (Sindelar et al., 1991). После удаления опухоли поверхность брюшины облучалась лазером с длиной волны 630 нм с постепенным нарастанием дозы от 0,2 до 3 Дж/см2. После лечения у 5 из 8 пациентов был получен отрицательный результат цитологического исследования смыва из полости брюшины на атипичные клетки. У 6 пациентов клиника заболевания отсутствовала на протяжении 18 месяцев наблюдения, а у 5 пациентов развились осложнения, связанные с терапией (Sindelar et al., 1991).

В трех случаях рецидива рака яичников был использован новый фотосенсибилизатор — Мезотетрагидроксифенилхлорин (m-THPC, темопорфин) (Wirrani et al., 1997). У 2 из 3 больных ФДТ проводилась при лапароскопии. У всех 3 пациентов не было признаков заболевания на протяжении 2 лет после терапии. Это исследование показывает, что у m-ТНРС есть существенные преимущества, такие как более низкий уровень фототоксичности и более глубокое проникновение лазерного излучения в ткани.

Имеется сообщение о первой фазе клинических испытаний, в которых участвовало 54 пациента (DeLaney et al., 1993). Сначала использовалось излучение с длиной волны 630 нм в дозе 2,8 – 3,0 Дж/см2. Однако при этом во всех случаях наблюдался отек тонкой кишки, а у 3 больных наступила перфорация. Увеличение дозы излучения до 3,75 Дж/см2 было достигнуто применением зеленого света (длина волны 514 нм), но и при этом во всех случаях наблюдались осложнения со стороны тонкой кишки.

Все возрастающая роль лапароскопии в абдоминальной хирургии позволяет проводить дополнительное облучение светом через лапароскоп сразу после резекции опухоли и до формирования спаек.

Представляется разумным продолжать исследование внутрибрюшной ФДТ, чтобы уточнить максимальные дозы и научиться доставлять ударные дозы в труднодоступные анатомические области с высоким риском развития опухолей. Для выяснения терапевтических преимуществ ФДТ при диссеминированных неоплазмах брюшной полости требуется провести II – III фазы клинических испытаний.

Злокачественная мезотелиома

Ежегодно в США регистрируется 3 – 4 тысячи случаев злокачественной мезотелиомы плевры (Qua et al., 1993). Вместе с тем результаты лечения этого заболевания остаются неудовлетворительными. При имеющихся методах лечения средняя продолжительность жизни составляет 6 – 16 месяцев (Antman et al., 1989). Поскольку нет единого стандарта терапии злокачественной мезотелиомы, очевидна потребность в новых методах лечения. Редко удается выполнить радикальную резекцию. Макроскопически резекция может казаться полной, но микроскопически в плевре часто обнаруживаются опухолевые клетки. Комбинированное лечение хотя и дает некоторые позитивные результаты, однако общая выживаемость существенно не увеличивается.

Первое сообщение о фазе I клинических испытаний внутриполостной ФДТ при карциноматозе брюшины привлекло много внимания (Pass et al., 1990). Впоследствии Takita и Dougherty провели II фазу клинических испытаний, в которой изучалось сочетание хирургического вмешательства и внутриполостной ФДТ у 31 пациента со злокачественной мезотелиомой плевры (Takita и Dougherty, 1995). В этом исследовании через 48 часов после внутривенного введения Фотофрина в дозе 2 мг/кг выполнялась операция плевропневмонэктомии или плевроэктомии, при которой удалялась основная масса опухоли. После этого с помощью аргонового лазера с красителем проводилось облучение плевральной полости в дозе 20 – 25 Дж/см2 при длине волны света 630 нм. Среднее время выживаемости для пациентов на всех стадиях опухолевого процесса составило 12 месяцев: на стадиях Ш и IV — 8 месяцев, а средняя продолжительность жизни для 9 пациентов на стадии I и II — 21 месяц.

В самом крупном исследовании участвовало 42 пациента, в котором на фазе I клинических испытаний проводилась ФДТ с использованием HpD: 31 пациент (74 %) умер, и увеличение процента выживаемости не наблюдалось (12,4 %) (Pass et al., 1994). ФДТ выполнялась с использованием 2 аргоновых лазеров с красителем спустя 48 часов после введения Фотофрина в дозе 2 мг/кг. Точное время облучения лазером составляло 68 минут, что давало общую дозу света, равную 25 Дж/см2.

Хотя во всех предыдущих исследованиях и признавался огромный потенциал ФДТ, нехватка высокоэнергетических лазеров, эффективных фотосенсибилизаторов, недостаточное понимание дозиметрии и невозможность назначения оптимальных доз за короткий период времени препятствовали более широкому использованию этого метода лечения. В пилотном исследовании, в котором использовались m-THPC в дозе 0,3 мг/кг и лазерное излучение в дозе 10 Дж/см2, участвовало 8 пациентов (Ris et al., 1993, 1996). После проведенной терапии у 7 пациентов местные проявления опухоли отсутствовали, но через 4 – 18 месяцев появились отдаленные метастазы. У 1 пациента, умершего от легочной эмболии через 8 дней после операции, на вскрытии выявлялся выраженный некроз оставшейся опухоли, однако, наблюдалось также фотоиндуцированное повреждение таких органов, как сердце и пищевод. Baas и соавторы также лечили 5 пациентов со злокачественным заболеванием плевры, используя ФДТ (Baas et al., 1997). Применялся высокоэнергетический диодный лазер с длиной волны 652 нм. В качестве фотосенсибилизатора был взят m-THPC. Доставка света к поверхности грудной полости контролировалась in situ с помощью изотропных датчиков света. Ориентация волокна, по которому доставлялся свет, изменялась для достижения оптимального распределения света в грудной полости, при этом принимались во внимание как отражение, так и рассеивание. При использовании этой системы возможна доставка света к обширным поверхностям за короткий период времени. Дозиметрия in situ обеспечивает оптимальное распределение света и позволяет отслеживать общие дозы облучения в различных точках грудной полости (Baas et al., 1997). Эта комбинация доставки света и дозиметрии хорошо подходит для вспомогательной ФДТ при злокачественных опухолях плевры. Практически нет сомнений, что дальнейшие эксперименты позволят повысить эффективность этой методики.

Предоперационная ФДТ при раке легкого

В настоящее время при раке легкого ФДТ в основном выполняется на ранних стадиях, когда результаты и так вполне удовлетворительны (Kato et al., 1996). Однако, хотя в Японии за последнее время достигнуты серьезные успехи в массовом скрининге и диагностике, большая часть случаев этого заболевания по-прежнему выявляется на поздних стадиях. Как и следовало ожидать, лучшие результаты были получены после хирургического лечения по сравнению со случаями, когда удаление опухоли не выполнялась (Mountain, 1985). В силу этого необходимо увеличить число операбельных случаев рака легкого, что неминуемо приведет к росту выживаемости. Кроме того, даже после радикальной резекции 15 % пациентов умирает после операции из-за дыхательной недостаточности, поэтому у больных со снижением функциональных показателей целесообразно уменьшать объем операции. Предоперационная ФДТ применяется как один из вариантов повышения операбельности и уменьшения объема вмешательства при раке легкого (Kato et al., 1985). Konaka и соавторы сообщили о результатах лечения 25 пациентов, которым была выполнена предоперационная ФДТ, чтобы либо уменьшить объем резекции, либо повысить операбельность (Konaka et al., 1995). Через 48 часов после внутривенного введения 2,0 мг/кг массы тела Фотофрина под местной анестезией бронхоскопически выполнялась ФДТ. Спустя 2 – 9 недель производилась операция. В трех случаях поражения трахеи: у одного пациента была выполнена правосторонняя верхняя лобэктомия с резекцией главного бронха, у одного — пневмонэктомия, а у последнего — пластика трахеи. В трех случаях при вовлечении в процесс карины трахеи: одному пациенту выполнена лобэктомия другому — левосторонняя пневмонэктомия, а третий пациент подвергся эксплоративной торакотомии из-за обширного метастатического поражения лимфатических узлов корня легкого. Из 19 случаев поражения главного бронха: у 7 больных выполнена лобэктомия, а у 10 — лобэктомия с резекцией главного бронха. В оставшихся 2 случаях из-за поражения лимфоузлов корня больным пришлось выполнить пневмонэктомию. У 22 из 25 пациентов после применения ФДТ была достигнута поставленная цель, то есть либо уменьшение объема резекции, либо перевод неоперабельного заболевания в операбельное. У 4 из 5 пациентов, первоначально отнесенных к неоперабельным, после ФДТ было проведено хирургическое вмешательство. У 18 из 20 пациентов, рассматривавшихся как кандидаты на пневмонэктомию, стало возможным уменьшить объем операции до лобэктомии или лобэктомии с резекцией главного бронха. Уровень 5-летней выживаемости, вычисленный по методу Каплана-Майера для 10 пациентов, находившихся в стадии Ш-а и получивших предоперационную ФДТ с последующей лобэктомией, оказался равным 59,3 %.

Таким образом, новый подход к предоперационному использованию ФДТ может оказаться ценным в лечении распространенных злокачественных опухолей легких и расширит область применения ФДТ при раке легкого.

Очистка костного мозга при пересадке

При лейкемиях и некоторых солидных опухолях эффективным комбинированным лечением является химиотерапия высокими дозами препаратов и аутологичная трансплантация красного костного мозга. Клинические испытания свидетельствуют о высоком потенциале этой методики при терапии острых лейкозов и неходжкинской лимфомы. Пересадка аутологичного красного костного мозга имеет ряд преимуществ, наиболее значимыми из которых являются снижение риска отторжения трансплантата, вирусных инфекций, и лимфопролиферативных расстройств из-за манипуляций с трансплантатом. Однако число рецидивов при пересадке аутологичного костного мозга выше, чем при использовании аллогенного: во-первых, поскольку аутологичные трансплантаты не имеют реакций «трансплантат против хозяина», характерных для аллогенных трансплантатов; а во-вторых, поскольку в аутологичных трансплантатах могут сохраняться опухолевые клетки. Для снижения содержания опухолевых клеток в аутотрансплантатах костного мозга используются химические агенты или моноклональные антитела (Mulroney et al., 1994). Одним из новейших методов экстракорпоральной очистки красного костного мозга является ФДТ. Для фотодинамического контроля над красным костным мозгом, полученным от больных во время ремиссии, предложено несколько фотосенсибилизаторов, включая Фотофрин, производное бензопорфирина (BPD) и Мероцианин-540 (МС540) (Fisher et al., 1995). Трансплантаты костного мозга представляют собой суспензию свободно плавающих клеток, которые легко подвергнуть равномерному воздействию фотосенсибилизатора и света. Серьезным преимуществом этой техники является возможность удалить препарат перед реинфузией клеток пациенту, чтобы избежать системной фотосенсибилизации (Sieber и Krueger, 1989). Имеется сообщение, что ФДТ может снизить содержание клоногенных промиелоцитарных лейкозных клеток и клеток при хроническом миелоидном лейкозе на величину, кратную 8 log (Atzpodien et al., 1986). При этом удается сохранить 50 % полипотентных гемопоетических клеток-предшественников.

По итогам этих исследований были начаты клинические испытания, целью которых стала оценка возможностей ФДТ при пересадке красного костного мозга. Исследования токсических влияний ФДТ при использовании МС540 для очистки костного мозга при лейкозах и лимфомах находится на фазе I клинических испытаний. Sieber (1987) сообщил, что при ФДТ с применением МС540 in vitro удавалось на 4 – 5 порядков снизить количество клеток неходжкинской лимфомы в материале, полученном от пациента, при этом доза препарата позволяла сохранить около 50 % нормальных гемопоэтических клеток-предшественников. В дальнейших исследованиях планируется при лечении пациентов высокими дозами бусульфана и циклофосфамида «спасать» пациентов путем пересадки аутологичного костного мозга, очищенного с помощью ФДТ.

Эзофагит Барретта

ФДТ использовалась в качестве терапии ранних или поверхностных опухолей пищевода и представляет собой вероятную альтернативу эзофагэктомии (Overbold и Panjehpour, 1995). В нескольких странах уже закончена III фаза клинических испытаний применения ФДТ для лечения поверхностных опухолей и паллиативной терапии при злокачественной дисплазии пищевода. В Канаде, Японии, США, Нидерландах и Франции получено официальное одобрение этой методики. Также исследуется эффективность ФДТ при эзофагите Барретта, представляющем собой прогрессирующее замещение нормального плоского эпителия пищевода призматическим, что сочетается у некоторых пациентов с диафрагмальной грыжей и эзофагитом (Barrett, 1950). Частота развития рака у больных эзофагитом Барретта в 30 – 40 раз выше, чем в остальной популяции (Cameron et al., 1985). Это заболевание развивается примерно у 10 % больных (Sjogren и Johnson, 1983). При эзофагите Барретта в случае аденокарциномы и в некоторых случаях тяжелой дисплазии рекомендована эзофагэктомия. Однако хирургическое вмешательство связано с высоким уровнем осложнений и смертности (Rice et al., 1993). В силу этого возникла необходимость в альтернативной неинвазивной терапии.

Overbold и Panjehpour (1995) сообщили о результатах ФДТ 12 пациентов с дисплазией пищевода. У 5 из этих больных на фоне эзофагита Барретта наблюдалась аденокарцинома. Свет доставлялся через стандартный диффузор или центрующий пищеводный баллон. Все пациенты в течение длительного времени получали омепразол, чтобы снизить кислотность после ФДТ. У пациентов с эзофагитом Барретта и поверхностным раком пищевода после ФДТ наблюдалось отторжение диспластической и озлокачествленной слизистой. После этого у всех пациентов отмечалось заживление и частичное замещение патологической слизистой нормальным плоским эпителием, а у 3 больных описано полное замещение здоровыми клетками. У 4 пациентов с выраженным циркулярным отторжением слизистой в проксимальной или средней частях пищевода заживление сопровождалось стриктурами, которые успешно лечились дилатацией. Исследователи показали также, что баллонная техника эффективнее использования диффузора при таких обширных поверхностных поражениях, как дисплазия. Но, более точное местное облучение при ФДТ строго локализованных поражений дает применение диффузора. В ходе лечения у пациентов с общей дозой света, равной 300 Дж/см2, после сеанса ФДТ развивалась умеренная боль в грудной клетке, что заставляло ограничивать протяженность отрезка пищевода, подвергавшегося ФДТ в ходе одного сеанса, до 5 – 7 см.

ФДТ эзофагита Барретта может оказаться эффективной по нескольким причинам. Так, эзофагит Барретта может захватывать протяженные участки пищевода, а диспластические изменения часто мультифокальны и распределяются непредсказуемо. При возникновении дисплазии в плоской барреттовской ткани отличить ее от нормальных окружающих тканей невозможно. В этом случае селективность ФДТ в отношении патологических тканей является преимуществом.

Клеточные аспекты ФДТ рака

При ФДТ в клетках происходит очень сложный комплекс изменений. Мишенями фотохимических воздействий являются многие клеточные структуры: клеточные мембраны, митохондрии, ДНК и микротрубочки. Вслед за световым облучением, при котором, скорее всего, образуются свободные радикалы, в клетках повышается уровень кальция. Одновременно с этим или несколько позже по мере прогрессирования повреждения мембран могут наблюдаться и другие электролитные нарушения. Сублетальное повреждение клеток посредством вовлечения многих сигнальных систем может вызывать апоптоз. Тем не менее, in vivo важными могут быть и непрямые эффекты, такие как ишемический некроз вследствие повреждения сосудов. Эффекты ФДТ можно модулировать, меняя дозу, скорость введения, конъюгируя фотосенсибилизаторы с липопротеинами или липосомами и добавляя химиопрепараты. Многое еще предстоит изучить, и в дальнейшем, вероятно, будут более систематично изучены зависимости результатов терапии от типов клеток, фотосенсибилизаторов и условий лечения. Тем не менее, имеются все основания для оптимизма, поскольку уже накопленные знания являются прочной основой для проводимых клинических исследований.

Экономические аспекты ФДТ рака

В заключение, остановимся на рассмотрении преимуществ и перспектив применения метода ФДТ в лечении рака. Для этого следует, прежде всего, оценить распространенность этой патологии и масштабы экономического ущерба от злокачественных новообразований.

Негативное психогенное влияние рака ощущают все живущие на земле. По данным Всемирной Организации Здравоохранения в 2001 г. в мире выявлено более 10 млн. новых случаев рака и более 6 млн. смертей от рака. Лидирующими локализациями рака в мире являются рак желудочно-кишечного тракта (рак желудка, пищевода, толстой и прямой кишок) и рак легкого. Вместе рак желудочно-кишечного тракта и рак легкого составляют 47 % среди 10 наиболее частых локализаций рака и 42 % всех смертельных исходов от рака в мире.

Экономический ущерб от рака очень велик. По данным Национального института здоровья только в США в 2001 г. он составил до 180,2 млрд. долларов.

Экономическую эффективность применения ФДТ проще всего и нагляднее всего рассматривать на примере наиболее распространенных опухолей, с одной стороны, и с учетом тех локализаций, которые доступны, с другой. Если при раке желудка и раке легкого выявление опухолей в начальной стадии (когда ФДТ оказывается наиболее эффективной) – относительно редкое явление, и поэтому вклад ФДТ при всех ее достоинствах в экономическом отношении невелик, то при раке кожи имеется совершенно другая, более благоприятная ситуация.

Доля злокачественных опухолей кожи среди новообразований, подвергнутых ФДТ, составляет 65 – 70 % как в России, так и за рубежом, а лечебная эффективность достигает 100 %.

Если учесть возможности ФДТ при раке кожи (однократность сеанса в амбулаторных условиях) и сравнить их с затратами при традиционно применяемой близкофокусной рентгенотерапии, длящейся 2 – 3 недели, то станет очевидным, что ФДТ отличается значительной экономической эффективностью. Аналогичная ситуация имеется и при других наружных локализациях злокачественных новообразований. Сюда относятся рецидивы и внутрикожные метастазы рака молочной железы, первичные опухоли и многочисленные (до 60 – 70 %) рецидивы рака языка, слизистой полости рта, нижней губы, внутрикожные метастазы меланомы и других опухолей.

Неоценимой как в клиническом, так и в экономическом аспектах оказалось применение ФДТ с использованием эндоскопической техники для восстановления просвета пищевода, трахеи, крупных бронхов при их сужении раковой опухолью и для лечения злокачественных новообразований других внутренних органов, в том числе с локализацией опухоли в таких труднодоступных областях как панкреатодуоденальная зона и общий желчный проток.

Таким образом, ФДТ имеет следующие преимущества:

1. ФДТ применяется, когда хирургическая операция невозможна из-за тяжелых сопутствующих заболеваний или распространенности опухоли. ФДТ избирательно разрушает раковые клетки и не повреждает нормальные здоровые ткани. Благодаря этому, после ФДТ, когда опухоль разрушена, нормальные клетки при своем размножении заполняют обнажившийся при разрушении каркас органа. Это особенно важно при ФДТ тонкостенных и трубчатых органов (желудок, толстая кишка, пищевод, трахея, бронхи, мочевой пузырь), т.к. предохраняет от образования сквозного дефекта и прободения стенки органа. Следовательно, если у пациента имеется злокачественная опухоль, которую нельзя удалить хирургически, ФДТ еще может быть применена для лечения таких опухолей.

2. ФДТ селективна. Фотосенсибилизатор избирательно накапливается в опухоли и почти не задерживается в окружающих опухоль нормальных тканях. Благодаря этому, в процессе ФДТ при локальном облучении красным светом избирательно (селективно) повреждается раковая опухоль, и не повреждаются окружающие ткани.

3. ФДТ позволяет избежать системного (общего) воздействия на организм человека, наблюдаемого, например, при химиотерапии опухолей. Лечение происходит только в том месте, куда направлен свет, следовательно, организм больного не подвергается нежелательному общему воздействию и таким образом удается избежать всех побочных эффектов химиотерапии (тошнота, рвота, стоматит, выпадение волос, угнетение кроветворения и т.д.).

4. ФДТ имеет низкую стоимость. Для большинства больных ФДТ - это неинвазивный или минимально инвазивный, щадящий, локальный, недорогой метод лечения многих разновидностей злокачественных опухолей (первичных, рецидивных, метастатических).