6. Фотодинамическая терапия при раке слизистой оболочки
полости рта, языка и нижней губы

Евгений Ф. Странадко, Александр А. Радаев

Центр лазерной медицины «Волшебный луч», Москва, Россия

Введение

В настоящее время вопросы оказания медицинской помощи больным со злокачественными опухолями орофарингеальной области – одно из сложнейших и трудоемких направлений в онкологии.

Злокачественные опухоли языка, слизистой оболочки полости рта и нижней губы в структуре онкологических заболеваний у мужчин с 1997 года вышли на четвертое место после злокачественных опухолей легких, кожи и желудка. По среднегодовым темпам прироста они занимают первое место среди всех злокачественных опухолей у мужчин. В последние годы достоверно установлен рост заболеваемости опухолей этих локализаций и смертности от них (Пачес А.И., 1997 г.). По прогнозу академика Н.Н.Трапезникова и сотрудников (1990 г.) ожидается значительное увеличение числа больных этой локализации с 10,2 % в 1991 г. до 33,8 % в 2005 г.

В силу тесного анатомического расположения органов злокачественные опухоли орофарингеальной области довольно быстро распространяются на соседние области и ткани. Поэтому для планирования лечения весьма важно знать, в каком органе возникает опухоль и какое гистологическое строение она имеет.

Особая сложность анатомического строения данной области, а также исключительные страдания больных и чрезвычайная трудность их лечения традиционными методами заставляют постоянно искать новые методы терапии злокачественных опухолей данных локализаций.

К сожалению, лечение 40 – 90 % больных этой группы начинают в запущенных III – IV стадиях заболевания и лишь около 20 % в ранних I – II стадиях. Между тем, пятилетняя выживаемость больных со злокачественными опухолями языка, слизистой оболочкой полости рта и нижней губы I и II стадии при использовании лучевого, хирургического, комбинированного и криогенного методов лечения составляет 65 – 85 %, а при III стадии лишь 11 – 40 % (Воробьев Ю.И., Гарбузов М.И., 1996 г.).

До настоящего времени не существует универсального метода лечения рака этих локализаций.

Лечение «остаточных» и рецидивных опухолей у этой группы больных является актуальной и исключительно трудной проблемой современной онкологии. Лечение этой патологии сложно, трудоемко, результаты его неутешительны, данные отечественной и зарубежной литературы по этому вопросу весьма немногочисленны.

Отдельной проблемой является лечение «остаточных» опухолей, когда после лучевой терапии опухоль резорбируется до 75 % первоначальных размеров, но возможности лучевой терапии уже исчерпаны.

Кроме того, больные с челюстно-лицевой локализацией опухолей часто отказываются от хирургической операции. Отказ больных от лечения основан на страхе перед последствиями операций, часто носящих калечащий характер, сопровождающихся потерей профессии и другими личностными и социально-бытовыми проблемами. К этому следует добавить косметические проблемы, угнетающие психику больных.

Поэтому многие больные уклоняются от операции, а резерв лучевой терапии весьма ограничен. Полихимиотерапия при этих локализациях, к сожалению, малоэффективна (Переводчикова Н.И., 1996 г.).

Формула метода фотодинамической терапии

Метод фотодинамической терапии (ФДТ) основан на сочетанном использовании фотосенсибилизатора, повышающего чувствительность злокачественных опухолей к свету, и лазерного излучения, возбуждающего фотосенсибилизатор. Лазерное излучение приводит к развитию фотохимической реакции с последующей резорбцией опухоли и постепенным замещением ее соединительной тканью.

В московском центре лазерной медицины «Волшебный луч» разработан метод фотодинамической терапии злокачественных опухолей языка, слизистой оболочки полости рта и нижней губы с использованием российского лазерного полупроводникового аппарата Кристалл 2000 (630 нм; 2 Вт) и российского фотосенсибилизатора Фотогем.

Метод фотодинамической терапии позволяет лечить тех больных, у которых стандартные методы оказались неэффективными. Использование метода ФДТ обеспечивает максимальное сохранение жизнеспособности окружающих опухоль здоровых тканей, что дает возможность добиться хорошего терапевтического, функционального и косметического результата.

Метод ФДТ позволяет значительно сократить сроки лечения (по сравнению с наиболее распространенными для рака орофарингеальной области хирургическим и лучевым методами лечения), уменьшить количество осложнений, восстановить трудоспособность в соответствующих возрастных группах или сократить сроки нетрудоспособности больных.

Применение ФДТ с паллиативной целью значительно уменьшает объем опухоли, уменьшает или полностью прекращает кровотечение, значительно улучшает качество жизни этой тяжелейшей категории онкологических больных. Данный метод позволяет проводить специализированное лечение вышеуказанной категории больных, которым до применения ФДТ проводилась только симптоматическая терапия. При этом ФДТ может проводиться как в условиях стационара, так и амбулаторно.

Материально-техническое обеспечение метода фотодинамической терапии

В качестве источника лазерного излучения используется лазерный полупроводниковый аппарат Кристалл 2000 (Россия) с длиной волны 630 нм и максимальной выходной мощностью 2 Вт.

Для подведения световой энергии используются световоды российского производства: с микролинзой на конце или шлифовальным торцом – для наружного облучения; с цилиндрическим диффузором длиной 0,5 – 3,0 см – для интерстициального облучения.

В качестве фотосенсибилизатора используется российский препарат Фотогем, разрешенный Фармакологическим государственным комитетом для медицинского применения у взрослых в качестве фотосенсибилизирующего средства и промышленного выпуска (выписка из протокола № 4 заседания Фармакологического государственного комитета от 14 марта 1996 года), а также приказом Минздрава РФ № 47 от 10 февраля 1999 года. Препарат Фотогем зарегистрирован в России и разрешен для широкого меди­цинского применения.

Фотогем создан в Московской государственной академии тонкой химической технологии им. М.В.Ломоносова под руководством профессора А.Ф.Миронова и представляет собой смесь мономерных и олигомерных производных гематопорфирина. Фотосенсибилизатор представляет собой порошок темно-коричневого цвета без запаха. Фотогем растворим в водных растворах гидроокиси натрия, в диметилсульфоксиде и уксусной кислоте; практически не растворим в воде, хлороформе и диэтиловом эфире; ограниченно растворим в этиловом спирте. Фотогем является аналогом выпускаемых за рубежом производных гематопорфирина (Фотофрин, Фотосан), но выпускается по оригинальной технологии из дефибринированной крови животных и человека.

Электронный спектр раствора Фотогема в смеси диметилсульфоксида с уксусной кислотой и толуолом в соотношении 1:1:1 имеет в области от 350 до 650 нм максимумы поглощения при 396 ± 2 нм, 504 ± 2 нм, 570 ± 2 нм, 633 ± 2 нм.

Фотогем выпускается в стерильных флаконах объемом 50 мл в виде порошка темно-коричневого цвета, массой навески 260 мг (масса действующего вещества – 200 мг). Для получения рабочего раствора во флакон с препаратом, завернутый в светонепроницаемую бумагу, не нарушая стерильности, вводится 40 мл стерильного физиоло­гического раствора. Флакон встряхивается и выдерживается 3 – 5 минут для осаждения пены. Необходимая доза препарата рассчитывается исходя из 0,5 % концентрации действующего вещества (т. е. 5 мг в 1 мл раствора Фотогема) и веса тела пациента. Введение препарата производится внутривенно, капельно или струйно при горизонталь­ном положении больного.

Фармакодинамика

Метод ФДТ основан на способности фотосенсибилизатора избирательно накапливаться в опухоли при его внутривенном введении и при локальном воздействии света с длиной волны, соответствующей пику его поглощения, генерировать синглетный кислород или другие активные радикалы, оказывающие токсический эффект на опухолевые клетки.

Эффективность фотодинамического повреждения сенсибилизированной клетки определяется внутриклеточной концентрацией (уровнем накопления) фотосенсибилизатора; его локализацией в клетке и фотохимической активностью (квантовым выходом генерации синглетного кислорода или свободных радикалов); дозой световой энергии, подводимой к опухоли, и способом ее подведения.

Для более выраженного избирательного поражения опухолевой ткани и сохранения окружающих нормальных тканей используются волоконно-оптические методы доставки лазерного излучения к опухоли, которая наряду с избирательным накоплением фотосенсибилизатора позволяет создать в зоне облучения достаточно высокую концентрацию синглетного кислорода, вызывающего функциональные и структурные нарушения в клеточных органеллах.

Кроме прямого фототоксического воздействия на опухолевые клетки, при ФДТ важную роль в деструкции играют:

• Нарушение опухолевой ткани за счет повреждения эндотелия кровеносных сосудов.
• Гипертермический эффект, связанный с активным поглощени­ем света опухолевыми клетками.
• Цитокиновые реакции, обусловленные стимуляцией продукции фактора некроза опухоли, активацией макрофагов, лейкоцитов и лимфоцитов.

Противоопухолевая эффективность ФДТ с препаратом Фотогем установлена как на трансплантируемых и спонтанных опухолях у животных, так и на злокачественных новообразованиях различной локализации у онкологических больных.

Характерными реакциями на проведение ФДТ с Фотогемом являются отеки и гиперемия зоны облучения и окружающих тканей различной выраженности. При облучении опухолей слизистой оболочки полости рта, нижней губы, кроме отека, отмечается также синюшность тканей с образованием участков геморрагического некроза, выраженная экссудативная реакция. Отеки держатся в среднем около 3 дней и купируются на 4 – 5 сутки после сеанса облучения. Опухоли слизистых оболочек через 2 – 3 дня покрываются фиброзным налетом, который отторгается через 2 – 4 недели вместе с некротическими массами с последующим восстановлением слизистой.

Данные морфологических исследований подтверждают, что че­рез 24 часа после лазерного воздействия в опухоли четко определяются зоны повреждения, в которых наблюдаются явления аутолиза. Нарушенный онтогенез сопровождается увеличением проницаемости сосудов и формированием интерстициального отека.

При однократном внутривенном введении препарата в дозах 1,5 – 2,5 мг/кг непосредственных токсических реакций на его введение, как правило, не отмечается.

Фотогем обладает выраженной световой токсичностью. При на­рушении светового режима у больных могут развиваться гиперемия и отек открытых поверхностей кожи, конъюнктивиты и дерматиты различной выраженности. Накопление Фотогема в коже после его введения в терапевтических дозах достаточно для генерации синглетного кислорода под воздействием солнечного облучения. Механизм развития фотодерматоза связан с повреждением синглетным кислородом клеток и высвобождением гистамина, что, в свою очередь, приводит к развитию патофизиологических изменений, выраженных в виде отека и гиперемии.

Фотогем в дозах 1,5 – 2,5 мг/кг не обладает мутагенным и ДНК-повреждающим действием. В результате биохимического и иммунологического обследования онкологических больных после введения им Фотогема в указанных дозах у большинства из них не выявлено существенных изменений показателей гомеостаза, биохимических показателей сыворотки, клеточного состава крови и параметров иммунного статуса.

При проведении ФДТ с Фотогемом также не отмечено достоверных изменений в показателях иммунного статуса, однако отмечены его иммуномодуляторные свойства. Незначительные изменения в антиокислительной системе антиоксидантного статуса, возникающие на 5 – 20 сутки после окончания лечения, носят, как правило, компенсаторный характер.

У отдельных больных с предшествовавшей патологией со стороны печени, желчевыводящих путей и почек возможно заметное изменение биохимических показательной крови и мочи (повышение билирубина, АЛТ, щелочной фосфатазы, мочевины и креатинина).

У больных с сопутствующей артериальной гипертензией и вегетососудистой дистонией могут развиваться гипертонические кризы по гипертоническому типу, требующие лекарственной коррекции.

Фармакокинетика

После внутривенного введения Фотогем достаточно быстро распределяется между кровью и тканями. Снижение уровней препарата в сыворотке крови в течение первых суток после капельного введения носит бифазный характер (более быстрое снижение в течение первых 6 часов и более медленное в течение последующих 18 часов).

Средние значения концентрации Фотогема, отмеченные через 5 минут и 6 часов после внутривенного введения, составляют соответственно 9,0 и 1,0 мкг/мл, а через 24 часа уровни его концентрации уменьшаются до 0,5 – 0,01 мкг/мл. Дальнейшее снижение уровня препарата происходит очень медленно, и в количестве 0,1 мкг/мл и менее он обнару­живается вплоть до 6 недель после введения.

Наиболее высокие уровни концентрации Фотогема создаются в печени, меньшие – в опухолевой ткани, лимфоузлах, желудке, брюшине, жиро­вой клетчатке, слизистых оболочках органов и тканях, коже. Уровни концентрации Фотогема в тканях опухоли кожи, слизистых оболочек достигают максимальных значений через 18 – 26 часов, в соответствующих интактных тканях через 22 – 24 часа после введения препарата.

В последующие 30 – 48 часов отмечается значительное (в 3 – 4 раза) снижение уровней концентрации Фотогема в коже и слизистых оболочках, а затем его медленное выведение в течение 2 – 3 месяцев.

Концентрация Фотогема в опухолевой ткани превышает его концентрацию в соответствующей интактной ткани в 1 – 2 раза в течение 2 – 3 суток после его выведения.

Фотогем не метаболизируется, медленно выводится из организма в неизменном виде. Выведение препарата из организма осуществляется с желчью, мочой и частично кожей.

Суточная кумулятивная экскреция Фотогема с мочой составляет 10 – 16 % от введенной дозы.

До последнего времени в мировой клинической практике в качестве фотосенсибилизаторов для ФДТ применяются производные гематопорфирина под различными коммерческими названиями: Фотофрин, Фотосан, HpD, отечественным аналогом которых является препарат Фотогем.

Технология использования метода фотодинамической терапии

Фотодинамическая терапия является принципиально новым методом в лечении злокачественных новообразований, основанным на способности фотосенсибилизаторов селективно накапливаться в ткани опухоли и при локальном воздействии лазерного излучения определенной длины волны, соответствующей пику поглощения фотосенсибилизатора, генерировать образование синглетного кислорода и свободных радикалов с последующим цитотоксическим воздействием на опухолевую ткань.

Метод ФДТ выгодно отличается от традиционных методов ле­чения – хирургического, лучевого и лекарственной терапии – высокой избирательностью поражения опухолевой ткани, отсутствием тяжелых местных и системных осложнений и возможностью повторения лечебной процедуры, и что очень важно, возможностью его применения в комбинации с традиционными методами лечения и лазерной деструкцией.

На каждого больного, пролеченного методом ФДТ, заполняется индивидуальная амбулаторная карта со специальным бланком протокола сеанса ФДТ, отражающим, кроме паспортных данных и веса тела больного, диагноз заболевания, дату и дозу введенного фотосенсибилизатора, дату проведения сеанса ФДТ, локализацию опухолевого процесса, количество полей лазерного воздействия, физико-технические параметры лазерного воздействия. При необходимости этот протокол сопровождается топографическим рисунком-чертежом, иллюстрирующим локализацию опухолевого процесса и полей лазерного воздействия.

Доза Фотогема рассчитывается на основании многочисленных экспериментальных и клинических данных. Рекомендуемые дозы препарата составляют 1,5 – 2,5 мг/кг веса тела пациента в зависимости от объема и гистологического строения опухоли.

Больным с опухолями орофарингеальной области Фотогем вводится внутривенно капельно или медленно шприцем в горизон­тальном положении пациента.

Введение Фотогема

Препарат вводят в условиях полузатемненного помещения внутривенно капельно или медленно шприцем в положении лежа в дозе 1,5 – 2,5 мг/кг веса тела пациента с предварительным разведением стерильным изотоническим раствором хлорида натрия 1:4 за 24 часа до лазерного облучения опухоли.

Введение фотосенсибилизатора осуществляется под наблюдением врача с последующим клиническим и лабораторным контролем за состоянием пациента. В течение 3 – 4 недель после введения Фотогема пациент должен быть изолирован от прямого солнечного света. Допускается нахождение пациента в помещении с искусственными источниками света, создающими освещенность до 50 лк.

Проведение флюоресцентной диагностики

Флюоресцентно-диагностическое обследо­вание больных проводится после введения Фотогема до ФДТ и в процессе их динамического наблюдения после ФДТ (во время контрольных обследований).

1. Общие положения

1.1. Флюоресцентная диагностика проводится на любом типе аппаратуры, обеспечивающем возбуждение люминесценции на длине волны 630 нм.

1.2. Аппаратура должна обеспечить регистрацию рассеивания биоткани и фоновой люминесценции в отсутствие в организме больного Фотогема.

Средняя мощность лазерного излучения – 2 мВт, плотность энергии локального лазерного воздействия на поверхности тканей в процессе одного обследования – не более 1 Дж/см2, что существенно ниже уровня индуцирования необратимых фотодинамических повреж­дений тканей, так нежелательных при диагностических исследованиях.

2. Обследование больного до введения Фотогема

Определяется средняя величина фоновой люминесценции на длине волны 630 ± 2 нм от интактной и опухолевой ткани.

3. Обследование больного после введения Фотогема (до проведения ФДТ)

3.1. Определяется средняя величина люминесценции от опухолевой и интактной ткани через 1, 2, 4 и 24 часа после введения фо­тосенсибилизатора.

3.2. Определяется контур опухоли по величине люминесценции, превышающей уровень люминесценции от интактной ткани не ме­нее чем в 1,5 раза.

Показанием к проведению ФДТ может считаться значение терапевти­ческой концентрации Фотогема в опухолевой ткани в пределах 4 х 10-4 мг/мл ± 20 %.

4. Обследование больного после проведения ФДТ

4.1. Определяется средняя величина люминесценции от опухолевой и интактной ткани через 2, 4 суток после проведения ФДТ и в процессе динамического наблюдения больного (во время контрольных обследований).

4.2. При величине люминесценции от тканей кожи и видимых слизистых, отличающихся от люминесценции по п. 3.2 не более чем на 20 %, допускается расширение светового режима для больного.

Проведение ФДТ

1. Общие положения

1.1. ФДТ проводится с помощью световых источников, имею­щих максимум излучения на длине волны 630 нм и полуширину линии полосы поглощения излучения не более 30 нм.

1.2. Световые источники должны быть нормированы по вели­чине выходной мощности излучения и распределению плотности мощности по облучаемой поверхности. Не допускается проведение ФДТ при неоднородности плотности мощности излучения, отличающейся от среднего значения более чем на ± 20 %.

1.3. При отклонении мощности излучения световых источников от требуемого значения по п. 1.2 проводится диафрагмирование пучка с помощью экранов из черной бумаги, исключающее воздействие на больного зон с повышенной и пониженной плотностью излучения.

2. Плотность мощности и плотность энергии светового излучения

2.1. Плотность мощности светового излучения при проведении ФДТ опухолей внутренних локализаций должна быть в пределах 100 – 200 Вт/см2.

2.2. Плотность энергии светового излучения при проведении ФДТ опухолей наружных локализаций должна быть в пределах 200 – 600 Дж/см2. Для определения плотности (дозы) световой энергии используется величина плотности мощности по пятну, нормированная по п. 1.2.

Длительность облучения (в секундах) определяется по формуле:

T = Es / Ps,

где: Т – длительность облучения (сек), Es – требуемая плотность световой энергии (Дж/см2), Ps – плотность мощности светового излучения (Вт/см2).

3. Контроль мощности светового излучения

3.1. Выходная мощность излучения светового источника контролируется по встроенному прибору – дозиметру или внешним измерителям мощности излучения до, после и однократно в процессе каждого сеанса облучения.

3.2. Контроль распределения плотности мощности по облучаемой поверхности производится после каждой юстировки световода и после смены оптического волокна.

Лазерное облучение доставляется с помощью гибкого оптоволоконного световода. В зависимости от локализации и размера опухоли применяются три способа подведения лазерного излучения к пораженному участку:

• Поверхностное облучение – при лечении поверхностно-распространенных опухолей небольших размеров (T1-2).
• Внутриопухолевое облучение с внедрением в ткань специаль­но сконструированного диффузора.
• Смешанное облучение, т.е. последовательно или одновременно – при лечении распространенных, преимущественно, экзофитных опухолей.

С целью защиты здоровой ткани, окружающей опухоль, и глаз пациента при ФДТ используют специальные защитные экраны из плотной темной бумаги, а также светозащитные очки.

При проведении ФДТ в качестве премедикации применяют анальгетики, а сеансы облучения опухолей орофарингеальной области выполняют под местной анестезией.

Первый сеанс лазерного воздействия начинают через 24 часа после введения Фотогема. При недостаточной реакции на облучение, определяемой визуально, через 24 часа после первого сеанса проводится второй, а при необходимости с интервалом в 48 часов и третий сеанс ФДТ до получения адекватной реакции на лечение.

Введение Фотогема проводится в полузатемненном помещении, так как фотосенсибилизатор чувствителен к свету. Сразу после внутривенной инъекции больной должен соблюдать ограниченный световой режим в течение 4 – 5 недель, в рамках которого он изолируется от яркого прямого и рассеянного света естественного и искусственного происхождения.

При нахождении вне помещения рекомендуется ношение светозащитных очков, все открытые участки тела должны быть защищены одеждой, а при ярком солнечном свете применяют затемнение, зонты.

Допускается нахождение пациента в помещениях с искусственным источником света, создающим освещенность не более 50 лк, без соблюдения светозащитного режима. Для предупреждения кожной фоточувствительности больным назначается применение светозащитных кремов, бета-каротина, поливитаминов.

Сеанс облучения проводится через 24, 48 и 72 часа после введения Фотогема с предварительным приемом анальгетиков, седативных и кардиотонических препаратов по показаниям.

Местное обезболивание проводится применением раствора Лидокаина или раствора Дикаина (3 – 6 капель) на опухолевый очаг, а в случае отсутствия эффекта и выраженности болевого синдрома применяют подслизистое введение раствора Новокаина (Лидокаина) в области 6-го верхнего зуба на стороне поражения (мандибулярная блокада). При интерстициальном введении используется 2 – 5 мл 2 % раствора Новокаина.

Лазерное воздействие проводится в светозащитных очках с наложением на глаза больного светозащитной бумаги, а при лечении нижней губы, слизистой оболочки полости рта и языка изготавливаются индивидуальные (по размеру опухоли) фигурные маски, с целью максимальной защиты здоровых окружающих тканей от прямого, рассеянного и отраженного лазерного излучения. Нижняя губа марлевым тампоном отводится от нижней челюсти для удобства подведения световода, а также для исключения лазерного воздействия на здоровые ткани. Границы полей облучения обозначаются метками с отступлением не менее 0,2 – 0,5 см от видимых границ опухоли (при наличии инфильтрации – не менее 1 см). Воздействие световым излучением производится методом кругового поля. При проведении сеансов ФДТ с целью облегчения открывания рта и улучшения доступа к опухоли мы используем прикусные блоки. В целях уменьшения болевых ощущений применяется охлаждение потоком воздуха области лазерного воздействия.

При поверхностном облучении световая энергия подводится перпендикулярно поверхности опухоли. При облучении экзофитных опухолей используются дополнительные (тангенциальные) поля облучения (не более 4 полей на одну опухоль). При этом подводимая с дополнительных полей на одну опухоль световая энергия суммируется. По показаниям опухолевый очаг облучают последовательно в течение 1 – 2 сеансов.

Распространенные опухоли (диаметром более 3 см) облучаются несколькими круговыми полями диаметром 0,5 – 1 см в течение одного сеанса ФДТ. Поля большего диаметра не применяют, так как на них трудно подвести свет с плотностью мощности, превышающей пороговую, приводящую к возбуждению фотохимической реакции в опухоли.

Уже в процессе лазерного воздействия начинается фотохимическая реакция, приводящая впоследствии к гибели опухолевых клеток, постепенной резорбции опухоли или ее отторжению и последующему постепенному ее замещению соединительной тканью. О возбуждаемой в опухоли фотохимической реакции свидетельствует целый ряд признаков: гиперемия в зоне облучения и вокруг опухоли; отек облученных тканей; нарушение кровоснабжения опухоли, констатируемое визуально по изменению окраски и методом прямой капилляроскопии; появление на поверхности опухоли пузырьков, наполненных прозрачной жидкостью.

Клинические признаки протекающей в опухоли фотохимической реакции появляются уже в процессе лазерного воздействия и постепенно нарастают. Сразу после сеанса облучения появляется отек облученных тканей, позже наблюдается побледнение слизистой оболочки над опухолью за счет нарушения ее кровоснабжения, появление на поверхности опухоли мелких пузырьков, точечных геморрагий. Через 1 – 1,5 часа изменения нарастают: наблюдается увеличение размеров опухоли за счет отека тканей, сглаживание ее рельефа, обильная лимфорея с изъязвленных участков опухоли, появление очагов геморрагического некроза, отек и гиперемия окружающих опухоль тканей в зоне облучения и в радиусе 2 – 3 см вне ее за счет внутритканевого и отраженного рассеивания света.

Помимо объективных признаков протекающей в опухоли реакции, все больные отмечают ряд субъективных признаков: ощущение жжения, чувство покалывания, пощипывания до тупой, иногда острой боли в зоне облучения, сохраняющиеся от 7 до 14 суток. Увеличение дозы фотосенсибилизатора, плотности мощности и плотности энергии светового излучения приводит к нарастанию объективных и субъективных проявлений фотодинамической реакции. Выраженный болевой синдром и отек тканей могут быть купированы назначением таблетированных анальгетиков, ингибиторов простагландина в обычных терапевтических дозах. При облучении средней и задней трети языка в процессе лечения или спустя несколько часов у больных появляются боли в области уха на стороне поражения, эта характерная иррадиация болей связана с особенностями иннервации данной зоны. Боли исчезают на 5 – 10 сутки на фоне приема седативных препаратов и нейролептиков.

Через сутки после сеанса у больных на месте воздействия и на окружающих тканях появляются массивные фибринозные отложе­ния. Мы рекомендуем больным постоянные, частые (до 10 – 12 раз в сутки) полоскания раствором перманганата калия, противовос­палительными растворами лекарственных трав.

С целью оптимизации режимов фотодинамического воздействия используется компьютеризированная флюоресцентная спектрофотометрия. Этот дополнительный метод обеспечивает коррекцию клинических данных эффективности ФДТ, позволяет отслеживать кинетику накопления, разрушения фотосенсибилизатора в опухоли и его выведения из нормальной ткани (контроль за кожной фоточувствительностью). С помощью спектрофотометрии определяют оптимальное время лазерного воздействия, показания к повторным сеансам облучения и их временные параметры при сохра­нении высоких уровней флюоресценции в опухоли.

Больным с массивными опухолями языка и глубокой инфильтрацией тканей проводится интерстициальное фотодинамическое воздействие. Практически все больные получают ФДТ амбулаторно. После сеанса ФДТ отмечается отек мягких тканей лица, который исчезает через 2 – 3 суток.

Начиная с 5 – 7 суток после ФДТ на место лазерного воздействия осуществляются аппликации Каротолином, шиповниковым, облепиховым или оливковым маслом, а также препаратами, способствующими ускорению эпителизации, с целью ускорения отторжения фибринозных от­ложений и участков некроза, а также стимуляции заживления и эпителизации пораженных участков. На фоне проводимых лечебных мероприятий эпителизация дефекта наступает на 5 – 9 неделе после ФДТ.

Особенности кровоснабжения полости рта и высокая поглощающая способность этой области приводят к развитию явлений ауто­интоксикации, связанной с резорбцией некротизированной опухолевой ткани. Эти явления купируются назначением больным обильного щелочного питья (минеральные воды), применением мочегонных, антигистаминных препаратов, проведением поливитаминотерапии, назначением антиоксидантов.

Больные контролируются еженедельно в течение первого месяца после проведения ФДТ. Оценка эффективности ФДТ проводится через 5 – 9 недель.

Оценка результатов ФДТ производится по следующим критериям:

• Полная резорбция опухоли (ПР) – заключение о полной резорбции делается при отсутствии видимого или пальпируемого очага с морфологическим подтвер­ждением отсутствия опухолевых клеток (цитологическим или гистологическим).
• Частичная резорбция опухоли (ЧР) – заключение о частичной резорбции делается при уменьшении максимального размера опухоли не менее чем на 50 %, а также при видимом отсутствии опухоли, но обнаружении раковых клеток в цитологическом либо биопсийном материале (аналогично расценивается возникновение рецидива после ФДТ).
• Без эффекта (БЭ) – уменьшение размера опухоли менее чем на 50 %, состояние без изменений или прогрессирование опухолевого роста констатируется как отсутствие эффекта.

У подавляющего большинства больных отмечается удовлетворительный косметический результат и удовлетворительный функциональный эффект. Контрольные осмотры проводятся через 1, 3, 7, 15 суток, затем ежемесячно с целью оценки результатов лечения (клинически и морфологически), а также с целью проведения метода флюоресцентной диагностики для определения концентрации препарата в нормальной и опухолевой ткани и времени выведения его.

К опухолям подводится световая энергия плотностью от 200 до 600 Дж/см2 в зависимости от клинической и морфологической формы новообразования, глубины инфильтрации опухоли.

Большинству пациентов подводится световая энергия 200 – 400 Дж/см2. Лишь некоторым больным при недостаточной непо­средственной фотодинамической реакции опухоли подводится дополнительная доза света. При этом суммарно световая доза достигает 500 – 600 Дж/см2. Физико-технические параметры лазерного воздействия приведены в Табл. 1.

Длительность лазерного воздействия в зависимости от глубины инфильтрации, площади поля облучения и физико-технических параметров сеанса находится в пределах от 3 до 36 минут.

Плотность мощности светового излучения Ps (Вт/см2) рассчитывается путем деления величины мощности излучения на выходе световода P (Вт) на площадь поля облучения S (см2). С целью определения мощности на выходе световода используются интегрирую­щий измеритель мощности излучения с длиной волны 630 нм.

Длительность облучения определяется по формуле:

T = Es / Ps,

где: Т – длительность облучения (сек), Es – заданная плотность световой энергии, которую необходимо подвести к поверхности опухоли (Дж/см2), Ps – плотность мощности светового излучения (Вт/см2).

Плотность мощности светового излучения и длительность облучения рассчитываются по Табл. 2.

Методика внутритканевой ФДТ рака слизистой оболочки полости рта, языка и нижней губы

Через 24 часа после стандартного, внутривенного введения фотосенсибилизатора, отступив 1 см от границы пальпаторно определяемой опухолевой инфильтрации, производится местная анестезия 2 % раствором Новокаина или Лидокаина в количестве 3 – 6 мл. При появлении признаков анестезии по ходу введения инъекционной иглы внутрь опухолевого инфильтрата или под дно язвенного образования вводится игла Дюфо с мандреном.

Определив пальпаторно локализацию иглы внутри опухоли, извлекают мандрен и по каналу иглы вводят световод. Уточнение правильности его положения определяется по локализации светового пятна.

Световод имплантируется в опухоль на глубину от 0,7 до 3 см, расстояние между внедрениями световода состав­ляет от 0,5 до 1,5 см. Затем производится фиксация световода лейкопластырем.

В зависимости от формы роста, размеров и объема, глубины инфильтрации опухоли проводят «чистое» интерстициальное облучение или комбинацию его с наружным лазерным воздействием.

Плотность энергии, подводимой к опухолевой ткани, зависит от объема, формы роста и размера опухоли и может варьироваться в пределах от 150 до 400 Дж/см2.

После получения пациентом запланированной дозы извлекают световод. Кровотечений и кровоточивости после сеанса, как правило, не наблюдается. При небольшом подкравливании мы ограничивались кратковременным тампонированием салфетками с перекисью водорода. Через 40 – 60 минут после лазерного воздействия появляется отек, сглаживание язвенного дефекта, возникает экссудация, отмечается появление очагов геморрагического некроза. В окру­жающих тканях появляется реакция в виде ишемий, отека, точечных геморрагий и фибринозных отложений.

Через сутки после внутритканевой ФДТ на месте лазерного воздействия отмечаются явления сливного геморрагического некроза, фибринозные отложения, отек окружающих тканей (включая отек щеки при облучении языка).

После сеанса внутритканевой ФДТ рекомендовано обильное щелочное питье, частые в течение первых пяти суток (до 4 – 5 раз в час) полоскания раствором Фурацилина и слаборазведенным раствором марганцовокислого калия. В случае повышения температуры выше 38 °С рекомендован прием жаропонижающих, анальгетиков, антигистаминных, седативных препаратов. На область оте­ка – местно воздействие холода. Рекомендуется также прием жид­кой, протертой пищи с исключением больших колебаний температур, исключая острое, твердое, раздражающее, алкоголь.

Дальнейшее наблюдение за больным осуществляет­ся аналогично, как и после ФДТ злокачественных опухолей орофарингеальной области.

На 5 – 7 сутки рекомендовано полоскание полости рта настоями трав: ромашка, шалфей, кора дуба, а также применение мазей и желе, стимулирующих эпителизацию. Полная эпителизация в зависимости от размера, объема опухоли, глубины инфильтрации, плотности энергии, дозы фотосенсибилизатора отмечается через 5 – 9 недель после сеанса ФДТ.

По показаниям возможно применение ФДТ и внутритканевого лазерного воздействия.

Таким образом, сочетанное применение ФДТ и внутритканевого лазерного воздействия позволяет проводить специализированное лечение большой группе больных со злокачественными опухолями орофарингеальной области, уделом которых до этого была только симптоматическая терапия.

При частичной резорбции и в случае выявления рецидива либо продолженного роста опухоли после ФДТ проводятся повторные сеансы ФДТ не ранее чем через 1 – 1,5 месяца после предыдущего сеанса для предотвращения неблагоприятной реакции со стороны органов и тканей.

У всех больных в амбулаторной карте отмечается наличие или отсутствие побочных реакций и осложнений, время полной и час­тичной резорбции опухоли, а также отсутствие эффекта, цитологические и гистологические данные, косметические и функциональные результаты.

Таким образом, применение ФДТ как самостоятельного метода лечения с его несомненными достоинствами – относительно высокая терапевтическая эффективность, удовлетворительные косметические и функциональные результаты, достаточно широкий спектр показаний (различные локализации, радикальные и паллиативные курсы, предоперационная ФДТ, различные комбинации с лучевой терапией и лазерной фотодеструкцией), ограниченное число противопоказаний, относительная безопасность метода, однократность процедуры, относительная простота выполнения, сочетание диагностического и лечебного эффектов, относительно легкая переносимость для больных, возможность амбулаторного применения, экономическая эффективность, а также комбинация с традиционными методами терапии рака орофарингеальной области – позволяет надеяться на его большие перспективы в клинической онкологии.

В последние годы проводятся интенсивные исследования с целью повышения эффективности ФДТ в сочетании ее с лекарственными препаратами, витаминотерапией, глюкозой, протеинами, альбумином, а также в условиях гипоксии, гипертермии. Результаты этих исследований указывают на усиление фотодинамического повреждения опухолевых клеток и значительное снижение или полное прекращение их репарационных возможностей. Исследования, проведенные в эксперименте и клинике, показали, что сочетание ФДТ и этих методов значительно улучшает результаты лечения злокачественных образований по сравнению с применением только одного из них.

Кроме того, была исследована комбинация ФДТ с иммунотерапией. Первые клинические опыты показали наибольшую эффективность при совпадении пика иммунной активации со световым облучением и сразу после него.

Таким образом, предлагаемый метод может быть рекомендован к широкому внедрению в практику клинической онкологии.

Показания к ФДТ с препаратом Фотогем

Фотогем предназначен для флюоресцентной диагностики и фотодинамической терапии злокачественных новообразований.

Флюоресцентная диагностика

Флюоресцентная диагностика проводится с целью:

• Определение границ опухолевого поражения.
• Определение терапевтических уровней содержания препарата при необходимости проведения повторных сеансов ФДТ.
• Контроль уровня содержания препарата в коже (контроль продолжительности периода кожной фототоксичности).

Показания к ФДТ для радикального лечения

• При рецидивных и остаточных опухолях передней, средней, задней трети и корня языка, слизистой оболочки полости рта и различных отделов ротоглотки, лечение которых традиционными методами невозможно по различным причинам.
• Рецидивы рака после традиционных методов лечения.
• Первый этап в плане комплексного или комбинированного лечения.

Показания к ФДТ с паллиативной целью

• При резистентности к химиолучевой терапии.
• Распространенные, кровоточащие опухоли с целью уменьшения объема опухоли, снижения и прекращения кровотечения, а также улучшения качества жизни больных.

Показания к внутритканевой ФДТ

• При рецидивных и остаточных опухолях передней, средней, задней трети и корня языка, слизистой оболочки полости рта и различных отделов ротоглотки, лечение которых традиционными методами невозможно по различным причинам.
• При опухолях, имеющих глубину инфильтрации от 0,7 до 1,5 см.
• При инфильтративно-язвенных формах вышеперечисленных локализаций.
• При труднодоступных для наружного облучения опухолях задних отделов полости рта и корня языка.

Противопоказания к ФДТ с препаратом Фотогем

Проведение ФДТ с препаратом Фотогем противопоказано:

• При заболеваниях печени и почек, сопровождающихся печеночной и почечной недостаточностью.
• При беременности.
• При повышенной кожной фоточувствительности.
• При идиосинкразии к фотосенсибилизатору.
• При распространенных, распадающихся и кровоточащих опухолях.
• При генерализации опухолевого процесса.

Метод ФДТ с Фотогемом рекомендуется с осторожностью назначать больным с предшествовавшими заболеваниями гепатобилиарной системы и почек, а также больным с сопутствующей артериальной гипертензией и вегетососудистой дистонией.

Возможные осложнения, их профилактика и купирование

Проведение сеансов ФДТ с Фотогемом вызывает болевые ощущения различной степени выраженности (от чувства жжения до резких болей в зоне облучения), зависящие от площади облучаемой поверхности и плотности мощности лазерного воздействия. При достаточно высокой плотности мощности (200 – 300 мВт/см2) и площади облучаемой поверхности более 3 см2 переносимости болевых ощущений удается добиться только при использовании седативных препаратов и анальгетиков. Болевой синдром может сохраняться от нескольких часов до 10 суток после ФДТ.

В отдельных случаях после проведения ФДТ с Фотогемом может отмечаться изменение рутинных биохимических показателей крови и мочи. При отсутствии предшествовавшей патологии со стороны печени, желчевыводящих путей и почек эти изменения подвергаются обратному развитию в течение двух недель, а при ее наличии носят более выраженный и длительный характер.

Возможны незначительные иммунологические нарушения в ранние сроки после ФДТ, которые, как правило, носят транзиторный характер.

Исходное напряжение антиоксидантной системы у онкологических больных при увеличении радикальной и окислительной нагрузки в процессе ФДТ может привести к несостоятельности антиокислительной защиты, что диктует необходимость контроля уровней антиоксидантных компонентов в крови в ходе лечения с целью своевременной коррекции выявленных нарушений.

У больных с сопутствующей артериальной гипертензией и вегетососудистой дистонией могут развиваться гипертонические кризы по гиперкинетическому типу, требующие лекарственной коррекции.

Основным побочным эффектом, напоминающим применение Фотогема, является кожная фоточувствительность, обусловленная длительным сохранением препарата в коже и требующая строгого соблюдения светового режима. При нарушении светового режима или при его вынужденном расширении в течение 1 – 2 месяцев после введения Фотогема могут возникать выраженные реакции в виде гиперемии и отека открытых поверхностей кожи, конъюнктивитов, дерматитов.

Для профилактики и купирования токсических проявлений, связанных с кожной фоточувствительностью, рекомендуется, начиная с первых суток после проведения ФДТ:

• Прием антигистаминных и антиоксидантных препаратов.
• Использование на открытых участках кожи лица и рук солнцезащитных кремов, содержащих антиоксиданты.
• Прием препаратов, содержащих витамины А и Е, а также масляных и водных растворов каротинов.

При применении данного метода возможно появление следующих осложнений:

1. Появление у больных выраженной симптоматики аутоинтоксикации в связи с выраженной резорбцией опухоли и попаданием продуктов распада в кровяное и лимфатическое русла организма. С целью снижения концентрации продуктов распада в организме больного после сеанса ФДТ рекомендован прием обильного питья, желательно щелочной минеральной воды, а также прием антигистаминных препаратов, адсорбентов. При выраженных явлениях аутоинтоксикации, не купируемых амбулаторно, возможна госпитализация больных в терапевтическое отделение стационара на 3 – 5 суток для проведения дезинтоксикационной инфузионной терапии.

2. При локализации опухоли в задней трети и корне языка, а также в задних отделах ротоглотки возможен отек слизистой задней стенки глотки и задних отделов ротоглотки с развитием функциональной асфиксии. Если амбулаторное медикаментозное лечение не дает положительного эффекта, необходима госпитализация в стационар для проведения противовоспалительной, дегидратационной, антигистаминной и оксигенотерапии.

3. При обширном внутритканевом лазерном воздействии возможно появление некроза опухолевой ткани, которое может потребовать проведения некрэктомии.

4. Образование грубых соединительно-тканых спаек и рубцов в месте лазерного воздействия, а также рядом расположенных здоровых тканей. Если консервативные мероприятия (массаж, лечебная физкультура, обкалывание Лидазой) не приводят к терапевтическому эффекту, то производят их иссечение.

5. Большинство осложнений после ФДТ связано с ожогами кожи и дерматитами, возникающими в результате повышенной кожной фототоксичности препарата или нарушения светового режима больными. Необходим подробный инструктаж пациентов перед сеансами ФДТ о строгой необходимости выполнения светового режима с обязательной фиксацией этого инструктажа в амбулаторной карте больного.

Снижение терапевтической дозы Фотогема до 2,5 мг/кг веса тела пациента, применение светозащитных мазей, содержащих антиоксидантные и антигистаминные препараты, а также пероральный и парентеральный прием антиоксидантов и иммуномодуляторов позволяют уменьшить выраженность и продолжительность кожных фототоксических реакций.

Для предупреждения и смягчения повышенной кожной чувствительности пациентам назначают Бета-каротин, комплексы поливитаминов, а также светозащитные мази.

Ниже приведены данные по основам метода ФДТ и примерные правила поведения больных с целью строгого соблюдения ими светового режима.

Информация для пациентов, получающих лечение методом ФДТ

В настоящее время в нашей стране и за рубежом широко применяется новая медицинская технология лечения опухолевых и неопухолевых заболеваний методом фотодинамической терапии (ФДТ).

ФДТ >– это двухкомпонентный метод лечения, включающий в себя комбинацию света и лекарственного препарата. Свет определенной длины волны подводится к опухоли от лазерного источника. Лекарственный препарат является фотосенсибилизатором, повышающим чувствительность тканей к свету. В процессе ФДТ лекарственный препарат и свет работают вместе, уничтожая опухоль. Сеанс лечения состоит из двух этапов.

Первый этап заключается во внутривенном введении препарата, который накапливается и относительно длительно (до 1 – 2 месяцев в отношении Фотогема) задерживается в тканях организма.

Второй этап лечения начинается после внутривенного введения препарата (через 24 – 72 часа после введения в отношении Фотогема). Проводится лазерное воздействие локально (только на опухоль) красным светом, который, взаимодействуя с фотосенсибилизатором, вызывает гибель опухоли.

После внутривенного введения фотосенсибилизатор циркулирует в крови некоторое время, избирательно накапливаясь в опухолевой ткани, и затем постепенно выводится из организма кожей, почками, нейтрализуясь в печени.

Большая часть препарата, накапливаясь в опухоли, выводится значительно медленнее. Именно это свойство фотосенсибилизатора позволяет воздействовать на опухоль локально, без повреждения здоровых тканей.

К сожалению, в минимальных концентрациях препарат задерживается в коже, что определяет его основной побочный эффект: повышенную кожную фоточувствительность к любому яркому свету и, в первую очередь, к солнечному. Отсюда вытекает необходимость постоянной защиты кожи, глаз от яркого света в течение 3 – 5 недель (в отношении Фотогема).

В отличие от химиотерапевтических препаратов фотосенсибилизатор не вызывает нарушений со стороны иммунной системы, тошноты, рвоты, выпадения волос (наоборот, после ФДТ отмечено появление темных, более густых, жестких волос). Изменения со стороны крови также отсутствуют. Лазерный свет тоже не оказывает вредного действия на организм: не является ионизирующим, не изменяет структуры нормальных тканей.

Изредка после сеанса ФДТ может отмечаться кратковременное повышение температуры тела, однако через 1 – 2 суток температура тела и состояние пациента нормализуются.

ФДТ можно применять по показаниям всем онкологическим больным, так как она не имеет особых противопоказаний.

Лечение онкологических больных проводят традиционными методами лечения: хирургическим, лучевым, химиотерапией или их комбинацией. Если эти методы были применены и оказались неэффективными или существуют противопоказания к их применению или отказ больного от них, в этом случае ФДТ является единственным достаточно эффективным методом лечения (методом выбора).

Свет от лазерного источника подводится к опухоли с помощью гибкого оптического световода. При лечении опухолей некоторых внутренних органов световод подводится к ним через эндоскоп. Поверхностные опухоли могут быть обработаны снаружи, либо конец световода может быть внедрен непосредственно в опухоль через специальную иглу-проводник.

ФДТ может проводиться амбулаторно или стационарно в зависимости от времени года, локализации процесса, общего состояния больного, наличия сопутствующих заболеваний. После внутривенного введения фотосенсибилизатора в течение 3 – 5 недель (в отношении Фотогема) весной и летом желательно находиться в затемненной комнате для предотвращения фототоксичности. При нарушении этого режима в случае попадания яркого света на кожу может появиться реакция в виде разной степени покраснения, припухлости, иногда волдырей. Защита от яркого света должна осуществляться сразу после введения фотосенсибилизатора. В остальных сферах жизни (прием пищи, водные процедуры, физические упражнения) ограничений нет.

Сразу после сеанса ФДТ может появиться отек, покраснение, боль. Через несколько дней опухолевые клетки начинают погибать и на месте бывшей опухоли могут появиться изъязвления, которые покрываются корочкой. В такой ситуации требуется обработка антисептическими растворами (лучше насыщенным раствором перманганата калия).

Одним из достоинств ФДТ является возможность (в случае необходимости) многократного повторения сеансов лечения без какого-либо ущерба для здоровья пациентов.

Большую пользу больным, получающим лечение ФДТ, приносит прием каротина (морковь, облепиха, витамин А).

Меры предосторожности при проведении ФДТ с препаратом Фотогем

1. Абсолютно необходима зашита от солнечного света в течение 30 – 35 дней, начиная с внутривенного введения препарата.

2. В случае необходимости выхода на улицу открытые участки кожи следует закрывать защитной одеждой или зонтом.

3. Необходимо носить темные светозащитные очки даже в облачную погоду, так как облака полностью не задерживают свет.

4. Рекомендовано применение светозащитных кремов.

5. Необходимо завесить окна плотными шторами.

6. Нужно находиться подальше от солнечного и другого яркого света.

Время полного выведения препарата Фотогем можно определить с помощью теста на фоточувствительность. Для этого необходимо в течение 10 минут облучить солнечным светом палец руки (совершенно безопасно). Если имеется остаточная фоточувствительностъ, то все необходимые меры предосторожности следует соблюдать еще 2 недели, а затем тест повторить.

Эффективность ФДТ

Терапевтический эффект ФДТ больных со злокачественными опухолями слизистой дна полости рта, языка и нижней губы в сроки от 4 месяцев до 6 лет был отмечен у 12 из 12 больных (100 %). В 7 случаях (58,3 % больных) была достигнута полная резорбция опухоли, в 5 случаях (41,7 % больных) – частичная резорбция.

Результаты ФДТ оценивали общепризнанным методом: полная резорбция (ПР) – полное исчезновение опухоли на 100 %; частичная резорбция (ЧР) – опухоль сократилась более чем на 50 %. Оценка эффективности проведенного лечения выражением «Без эффекта» (БЭ) применялась к опухолевым образованиям, сократившимся менее чем на 50 %.

Оценка эффективности лечения проводилась через 4 – 6 недель после ФДТ (Табл. 3). Абсолютной резистентности злокачественных опухолей к ФДТ мы не наблюдали.

В последующем больные контролировались еженедельно в течение первого месяца после проведения ФДТ, затем один раз в 2 месяца, максимум один раз в 4 месяца. Более длительные сроки без динамического контроля нежелательны и могут привести при возникновении рецидива к переводу больного в инкурабельную группу.

Результаты ФДТ с применением Фотогема для лечения рака орофарингеальной локализации позволяют сделать следующие выводы:

1. Лечение рака орофарингеальной локализаци и методом ФДТ затруднено вследствие анатомических особенностей данной области, а также вследствие рубцово-склеротических изменений после проведенной лучевой терапии или оперативного лечения. Тем не менее, абсолютной резистентности к ФДТ не развивается, и терапевтический эффект наблюдался во всех случаях.

2. При лечении рака слизистой оболочки полости рта, языка и нижней губы методом ФДТ с применением Фотогема отмечены выраженный терапевтический, удовлетворительный функциональный и косметический эффекты.

3. Полной резорбции злокачественных опухолей орофарингеальной локализации при лечении методом ФДТ удается добиться более чем у половины больных (58,3 %).

4. При частичной резорбции злокачественных опухолей ряду больных можно помочь повторными сеансами ФДТ с тем же фотосенсибилизатором, но при более жестких параметрах ФДТ (увеличение дозы фотосенсибилизатора, увеличение плотности энергии лазерного излучения).

5. Проведение ФДТ больным злокачественными опухолями орофарингеальной области может с успехом проводиться в амбулаторных условиях с минимальным риском развития осложнений, что, помимо разгрузки специализированных стационаров, может дать значительный экономический эффект.