3. Современные аспекты применения фотодинамической терапии в лечении онкологических заболеваний

А.А.Радаев

Фотодинамическая терапия (ФДТ) представляет собой метод локальной активации светом накопившегося в опухоли фотосенсибилизатора, что в присутствии кислорода тканей приводит к развитию фотохимической реакции, разрушающей опухолевые клетки [1]. Механизм действия ФДТ представляется следующим образом: молекула фотосенсибилизатора, поглотив квант света, переходит в возбужденное триплетное состояние и вступает в фотохимические реакции двух типов. При первом типе реакций происходит взаимодействие непосредственно с молекулами биологического субстрата, что в конечном итоге приводит к образованию свободных радикалов. Во втором типе реакций происходит взаимодействие возбужденного фотосенсибилизатора с молекулой кислорода с образованием синглетного кислорода, который является цитотоксическим для живых клеток, благодаря своему свойству сильного окислителя биомолекул. ФДТ довольно быстро нашла свое место в онкологии и оказалась полезной в лечении больных раком различных стадий и локализаций.

В настоящее время различными аспектами ФДТ и тесно связанной с ней флюоресцентной диагностикой (ФД) занимаются тысячи ученых и практикующих врачей. В начале 2003 г. в Москве был создан Центр Лазерной Медицины «Волшебный луч». Основными направлениями деятельности Центра являются:

- лечение методом ФДТ: онкоофтальмологических заболеваний, опухолей наружной локализации, рака молочной железы, рака легких. В ближайшее время Центр будет готов принимать пациентов: с локализацией опухолей в брюшной области, с онкогинекологическими и онкопроктологическими заболеваниями, с раком поджелудочной железы;

- разработка фотосенсибилизаторов, аппаратуры, и методик ранней диагностики эндоэкологических интоксикаций, предраковых состояний и методов профилактики и лечения предонкологических и онкологических заболеваний методами фотодинамической и антиоксидантной терапии;

- разработка и внедрение модели международного экономического сотрудничества в области фотодинамической терапии на основе информационной сети; обеспечение клиник, центров и отдельных врачей серийной аппаратурой, фотосенсибилизаторами, методиками лечения.

В течение последнего десятилетия в ФДТ злокачественных новообразований большой интерес в качестве фотосенсибилизаторов вызывают тетрапиррольные соединения, в частности, производные ряда хлорофилла [2]. При этом одной из проблем ФДТ по-прежнему остается повышение селективности накопления фотосенсибилизатора в опухоли, так как следствием низкой селективности является невысокая эффективность лечения и повышенная чувствительность кожи к дневному свету.

При синтезе тетрапирролов наблюдается тенденция к созданию соединений с заданными свойствами на основании структурно-функциональных свойств. Это применимо, в частности, к конструированию и получению новых фотосенсибилизаторов для ФДТ, характеризующихся повышенной туморотропностью и обладающих высокой цитофототоксичностью по отношению к опухолевым клеткам после облучения. В результате анализа большого объема экспериментальных и клинических материалов были сформулированы основные требования к оптимальному фотосенсибилизатору, включающие биологические (токсические и фармакокинетические), фотофизические и химико-технологические критерии. Прежде всего, это:

- низкая темновая токсичность в терапевтических дозах;

- высокая селективность накопления в тканях злокачественных новообразований и быстрое выведение фотосенсибилизатора из кожи и эпителиальной ткани;

- сильное поглощение в спектральном диапазоне, где биологические ткани имеют наибольшее пропускание (красный и ближний ИК диапазоны);

- оптимум между величинами квантового выхода флюоресценции и квантового выхода интерконверсии, второй из которых определяет способность фотосенсибилизатора к генерации синглетного кислорода (в то же время, способность фотосенсибилизатора флюоресцировать обуславливает его диагностические возможности и облегчает контроль накопления и выведения его из тканей);

- высокий квантовый выход образования синглетного кислорода в условиях in-vivo;

- доступность получения или синтеза, однородный химический состав;

- хорошая растворимость в воде или разрешенных для внутривенного введения жидкостях и кровезаменителях;

- стабильность при световом воздействии и хранении.

В настоящее время проводится направленный поиск таких фотосенсибилизаторов среди производных хлоринов, бактериохлоринов, пурпуринов, бензопорфиринов, тексафиринов, этиопурпуринов, нафтало- и фталоцианинов. При этом особый интерес представляют фотосенсибилизаторы, обладающие способностью не только быстро накапливаться в опухолях, но и с высокой скоростью распадаться. Со временем, как это принято в химиотерапии опухолей, будет создан банк препаратов адресного спектра применения, адаптированных к определенным нозологическим и гистологическим формам рака [3].

В Центре Лазерной Медицины «Волшебный луч» были проведены систематические исследования тетрапиррольных макроциклов хлоринового ряда (производных хлорофилла А) с целью выявления структурно-функциональных закономерностей накопления фотосенсибилизаторов в опухоли, повышения терапевтического отношения и создания на их основе лекарственных субстанций и форм. Разработана технология извлечения из растительного сырья комплекса биологически активных хлоринов, которые содержат в качестве основного компонента хлорин e6.

В результате проведенных биологических испытаний установлено, что хлориновые тетрапиррольные фотосенсибилизаторы обладают интенсивной полосой поглощения в длинноволновой области, оптимальным соотношением флюоресценция/интерконверсия и проявляют на порядок большую световую токсичность, чем большинство фотосенсибилизаторов, при отсутствии темновой токсичности. Общие токсические свойства при введении хлориновых фотосенсибилизаторов в организм оказываются лучше, чем у порфириновых олигомеров или сульфированных фталоцианинов, а скорости выведения препаратов из организма не сравнимы: водорастворимые хлориновые фотосенсибилизаторы сохраняются в организме на период не более 2-х суток.

Свойства хлориновых фотосенсибилизаторов [4] позволяют радикально изменить саму технологию ФДТ в онкологической клинике, поскольку можно исключить этап продолжительного стационарного лечения, необходимый при использовании Фотофрина II, заменив его однодневным стационаром или даже амбулаторным лечением. Оптимальным временем для облучения опухолей лазерным излучением в клинике можно считать 2-часовую точку (при внутривенном введении).

В заключение, остановимся на рассмотрении преимуществ и перспектив применения метода ФДТ в лечении рака. Для этого следует, прежде всего, оценить распространенность этой патологии и масштабы экономического ущерба от злокачественных новообразований.

Негативное психогенное влияние рака ощущают все живущие на земле. По данным Всемирной Организации Здравоохранения в 2001 г. в мире выявлено более 10 млн. новых случаев рака и более 6 млн. смертей от рака. Лидирующими локализациями рака в мире являются рак желудочно-кишечного тракта (рак желудка, пищевода, толстой и прямой кишок) и рак легкого. Вместе рак желудочно-кишечного тракта и рак легкого составляют 47 % среди 10 наиболее частых локализаций рака и 42 % всех смертельных исходов от рака в мире.

Экономический ущерб от рака очень велик. По данным Национального института здоровья только в США в 2001 г. он составил до 180,2 миллиардов долларов.

Экономическую эффективность применения ФДТ проще всего и нагляднее всего рассматривать на примере наиболее распространенных опухолей, с одной стороны, и с учетом тех локализаций, которые доступны, с другой. Если при раке желудка и раке легкого выявление опухолей в начальной стадии (когда ФДТ оказывается наиболее эффективной) - относительно редкое явление, и поэтому вклад ФДТ при всех ее достоинствах в экономическом отношении невелик, то при раке кожи имеется совершенно другая, более благоприятная ситуация.

Доля злокачественных опухолей кожи среди новообразований, подвергнутых ФДТ, составляет 65 – 70 % как в России, так и за рубежом, а лечебная эффективность достигает 100 % [5].

Если учесть возможности ФДТ при раке кожи (однократность сеанса в амбулаторных условиях) и сравнить их с затратами при традиционно применяемой близкофокусной рентгенотерапии, длящейся 2 – 3 недели, то станет очевидным, что ФДТ отличается значительной экономической эффективностью.

Аналогичная ситуация имеется и при других наружных локализациях злокачественных новообразований. Сюда относятся рецидивы и внутрикожные метастазы рака молочной железы, первичные опухоли и многочисленные (до 60 – 70 %) рецидивы рака языка, слизистой полости рта, нижней губы, внутрикожные метастазы меланомы и других опухолей [6, 7].

Неоценимой как в клиническом, так и в экономическом аспектах оказалось применение ФДТ с использованием эндоскопической техники для восстановления просвета пищевода, трахеи, крупных бронхов при их сужении раковой опухолью и для лечения злокачественных новообразований других внутренних органов, в том числе с локализацией опухоли в таких труднодоступных областях как панкреатодуоденальная зона и общий желчный проток [8].

Таким образом, ФДТ имеет следующие преимущества:

1. ФДТ применяется, когда хирургическая операция невозможна из-за тяжелых сопутствующих заболеваний или распространенности опухоли. ФДТ избирательно разрушает раковые клетки и не повреждает нормальные здоровые ткани. Благодаря этому, после ФДТ, когда опухоль разрушена, нормальные клетки при своем размножении заполняют обнажившийся при разрушении каркас органа. Это особенно важно при ФДТ тонкостенных и трубчатых органов (желудок, толстая кишка, пищевод, трахея, бронхи, мочевой пузырь), т.к. предохраняет от образования сквозного дефекта и прободения стенки органа. Следовательно, если у пациента имеется злокачественная опухоль, которую нельзя удалить хирургически, ФДТ еще может быть применена для лечения таких опухолей.

2. ФДТ селективна. Фотосенсибилизатор избирательно накапливается в опухоли и почти не задерживается в окружающих опухоль нормальных тканях. Благодаря этому, в процессе ФДТ при локальном облучении красным светом избирательно (селективно) повреждается раковая опухоль, и не повреждаются окружающие ткани.

3. ФДТ позволяет избежать системного (общего) воздействия на организм человека, наблюдаемого, например, при химиотерапии опухолей. Лечение происходит только в том месте, куда направлен свет, следовательно, организм больного не подвергается нежелательному общему воздействию и таким образом удается избежать всех побочных эффектов химиотерапии (тошнота, рвота, стоматит, выпадение волос, угнетение кроветворения и т.д.).

4. ФДТ имеет низкую стоимость. Для большинства больных ФДТ – это неинвазивный или минимально инвазивный, щадящий, локальный, недорогой метод лечения многих разновидностей злокачественных опухолей (первичных, рецидивных, метастатических).

Министерством здравоохранения Российской Федерации проведен анализ результатов применения ФДТ в Москве при лечении злокачественных новообразований кожи, молочной железы, слизистой оболочки полости рта, языка, нижней губы, гортани, легкого, пищевода, желудка, мочевого пузыря, прямой кишки и других локализаций. В течение 1992 – 2001 гг. было подвергнуто лечению методом ФДТ свыше 1600 опухолевых узлов у 408 пациентов. Большинство больных ранее лечилось традиционными методами. Эти больные были пролечены методом ФДТ по поводу рецидивов и внутрикожных метастазов рака после хирургического, лучевого или комбинированного лечения. Часть больных ранее не получала лечения из-за тяжелой возрастной и сопутствующей патологии. И наконец, части больных проведена паллиативная ФДТ при распространенных обтурирующих опухолях пищевода, кардиального отдела желудка, трахеи, крупных бронхов, толстой кишки с целью реканализации стенозированного органа и улучшения качества жизни.

К настоящему времени накоплены данные динамического наблюдения в сроки от 2 месяцев до 9 лет. Положительный эффект ФДТ был отмечен у 94,4 % больных, включая полную резорбцию опухолей в 56,2 % и частичную – в 38,2 % случаев.

На данный момент этот новый перспективный метод лечения злокачественных новообразований с успехом используется в России, разрабатываются новые фотосенсибилизаторы и источники света для ФДТ и флюоресцентной диагностики опухолей. Для инициации интереса к этому новому, перспективному, недорогому методу лечения рака, а теперь уже можно смело сказать, и целого ряда неопухолевых заболеваний, необходимы тематические семинары и специальные школы для подготовки врачей.

Литература

1. Spikes J.D. The origin and the meaning of the term “photodynamic” (as used in “photodynamic” therapy, for example) // J. Photohem. Photobiol. – 1991. - Vol. 9. - P. 369-374.
2. Stranadko E.Ph., Ponomarev G.V., Meshkov V.M. et al. The first experience of Photoditazine clinical application for photodynamic therapy of malignant tumors. In Optical Methods for Tumor Treatment and Detection: Mechanisms and Techniques in Photodynamic Therapy IX, T.J.Dougherty, Editor // Proc. SPIE. – 2000. - Vol. 3909 (2000). – P. 138-144.
3. Reshetnikov A.V., Shvets V.I., Ponomarev G.V. In Advances of Porphyrin Chemistry, O.Golubchikov, Editor // St.Petersbourg: Research Institute for Chemistry of St.Petersbourg State University. - 1999. - Vol. 2. - Chapter 4. - P. 70-114.
4. Ivanov A.V., Reshetnikov A.V., Ponomarev G.V. One more PDT application of chlorin e6. In Optical Methods for Tumor Treatment and Detection: Mechanisms and Techniques in Photodynamic Therapy IX, T.J.Dougherty, Editor // Proc. SPIE. -2000. - Vol. 3909 (2000). P. 131-137.
5. Riabov M.V., Stranadko E.Ph., Volkova N.N. Photodynamic therapy of locally spread basal-cell skin cancer // J. Laser Medicine. – 2002. – Vol. 6, № 1. – P. 18-24.
6. Vakulovskaya E.G., Shental V.V. Photodynamic therapy and fluorescent diagnosis of patients with breast cancer using domestic photosensitizers // J. Laser Medicine. – 2002. – Vol. 6, № 1. – P. 25-27.
7. Markichev N.A., Geinitz A.V., Yeliseenko V.I., Stranadko E.Ph. et al. Photodynamic therapy of tongue malignant tumors // J. Laser Medicine. – 2002. – Vol. 6, № 1. – P. 13-17.
8. Stranadko E.Ph., Meshkov V.M., Vasilenko Yu.V. et al. Photodynamic therapy of the major papilla duodeni // J. Laser Medicine. – 2002. – Vol. 6, № 1. – P. 9-13.